СТРЕПТОКОКК НАНОСИТ УДАР.
Л.В.Львова, канд. биол. наук
Без устали, днем и ночью, трудятся почки, выводя из организма непригодные для повторной утилизации продукты обмена и избыток солей, чужеродные вещества и токсины, регулируя состав крови и обеспечивая постоянство внутренней среды. Но многие факторы, в том числе и гемолитический стрептококк, могут вызвать поражение почечных клубочков. И тогда слаженная работа почек нарушается…
Из жизни стрептококков
Стрептококки — грамположительные шаровидные бактерии, образующие цепочки. Есть среди них сапрофиты, а есть и симбионты. Сапрофиты — участники молочнокислого брожения — успешно используются в биотехнологии. С симбионтами дело обстоит сложнее. Некоторые из них приносят человеку пользу, другие же могут стать причиной различных заболеваний.
Очень часто стрептококков классифицируют по их способности лизировать эритроциты.
Альфа-стрептококки на кровяном агаре образуют вокруг колонии зону зеленящего пигмента. За это свойство их нарекли “зеленящими стрептококками”. Такая “картинка” связана с переходом гемоглобина в метгемоглобин и в сущности никакого отношения к гемолизу не имеет. Но альфа-стрептококки все же относят к гемолитическим стрептококкам.
Истинными гемолитическими бактериями являются бета-стрептококки, которые на кровяном агаре дают прозрачную зону полного гемолиза.
Гамма-стрептококки совершенно “равнодушны” и к гемоглобину, и к эритроцитам. Это негемолитические стрептококки.
Львиная доля бета-стрептококков относится к самому опасному для человека виду — Streptococe pyogenes (гноеродные стрептококки). Их редко выделяют у здоровых людей. Правда, к виду Str. pyogenes принадлежат и гамма-стрептококки, входящие в состав облигатной микрофлоры человека, и некоторые представители альфа-стрептококков, постоянно обитающие в ротовой полости (“оральные стрептококки”) и в толстом кишечнике (энтерококки).
По антигенным особенностям рамнозосодержащего полисахарида клеточной стенки (так называемой С-субстанции) бета-гемолитические стрептококки подразделяют на 20 групп: A, B, C и т. д. Но способностью лизировать эритроциты, как оказалось, обладают только бактерии пяти групп — A, B, C, F и G,— вырабатывающие гемолизины. Из всех групп наибольшую опасность для человека представляет группа А. Стрептококки могут вырабатывать два вида гемолизинов (или, как их еще называют, стрептолизинов). Один из них — стрептолизин S (от англ. stable — стабильный) — работает в любых условиях: и в аэробных, и в анаэробных. Другой же, стрептолизин О (от англ. oxigen-sensitive — чувствительный к кислороду), “трудится” только в анаэробной среде, кислород его инактивирует.
Большей токсичностью и иммуногенностью обладает стрептоли-зин О. А стрептолизин S, хотя и менее токсичен, зато из-за полного отсутствия иммуногенности совершенно не поддается специфической нейтрализации в организме человека.
Помимо С-субстанции клеточные стенки бета-гемолитических стрептококков группы А оснащены еще несколькими антигенами. Важнейший из них — М-белок (название белка — образное, ведь М-позитивные штаммы имеют слизистую оболочку, а mucoid в переводе с английского означает слизистый).
М-белок — это суперспирализованная молекула, состоящая из четырех участков повторяющихся аминокислот. Один из них, обладающий гипервариабельностью, определяет антигенные особенности стрептококков. Остальные три участка более консервативны. Часть молекулы, богатая пролином/глицином, обеспечивает включение белка в клеточную стенку, а гидрофобный фрагмент, как якорь, закрепляет белок на плазматической мембране. К слову, уже идентифицировано более 80 М-типов стрептококков и, по-видимому, это не предел.
М-белок — это “щит и меч” бактерий. Образуя своеобразную капсулу, он защищает стрептококк от нападения фагоцитов. А в силу присущей ему (белку) агрессивности подавляет антибактериальные реакции в опсонофагоцитарной системе.
Из-за слабой иммуногенности М-белков антитела к ним появляются не сразу, а с некоторым запаздыванием. И хотя антиМ-антитела повышают бактерицидные способности нейтрофилов, но их чрезвычайно узкая специфичность проявляется в формировании иммунитета для каждого из восьмидесяти М-типов Str. Pyogenes. Конечно же, такая ситуация невыгодна человеку. И больше того, таит в себе определенную угрозу.
М-белки — не единственная защита стрептококков. У большинства штаммов есть капсула из гиалуроновой кислоты. А поскольку эта кислота является одним из основных элементов соединительной ткани хозяина, то в принципе иммунная система человека не в состоянии распознать врага и атаковать его с помощью опсонинов.
В то же время стрептококк, попадая в организм, начинает вырабатывать гиалуронидазу, разрушающую гиалуроновую кислоту. Почему он лишает себя такой прекрасной защиты — точно неизвестно. Существует предположение, что капсула защищает стрептококк при его проникновении в организм будущего хозяина.
На последующих этапах инфицирования защитные свойства капсулы компенсируются способностью стрептококков фиксировать на своей поверхности с помощью М-белков протеины хозяина. Это Fc-фрагменты иммуноглобулинов G и А, альфа-2-микроглобулины, фибриноген и фибронектин, которые образуют псевдокапсулу вокруг бактерий.
В антифагоцитарной защите задействованы и другие силы. Стрептолизины лизируют лейкоциты. Протеиназа разрушает С5А фракции комплемента, привлекающие нейтрофилы в зоны бактериальной инвазии. А на поверхности некоторых штаммов располагается Fc-реактивный фактор — белок, который связывается с Fc-фрагментом Ig G и препятствует активации системы комплемента.
Весьма существенно помогают распространению инфекции три фермента, продуцируемые стрептококками: стрептокиназа, стрептодорназа (дезоксирибонуклеаза) и гиалуронидаза. Эта троица разрушает тканевые барьеры на пути инфекции.
Любопытно действует стрептокиназа. Не обладая способностью к прямому фибринолизу, этот фермент просто-напросто переводит плазминоген в активную форму — плазмин. Плазмин, приступивший к работе, остановить невозможно. Он не ингибируется никакими ингибиторами плазмы крови, а потому неустанно расщепляет фибрин и С3-фракции комплемента. И поскольку С3-фракции в опсоническом содружестве фагоцит—комплемент—антитело играют главную роль, получается, что стрептокиназа наносит удар по двум направлениям: разрушает тканевые барьеры и ослабляет неспецифическую иммунную защиту хозяина.
Проникнув в организм человека, пиогенные стрептококки могут стать причиной ряда инфекционных заболеваний, в том числе ангины и импетиго. И далеко не всегда завершение местного процесса свидетельствует об окончании болезни. Через некоторое время могут появиться...
Нежелательные последствия
Спустя несколько недель после острой инфекции, вызванной Str. Pyogenes, могут проявиться апиогенные осложнения. Одно из них — гломерулонефрит.
Гломерулонефрит представляет собой иммунопатологический процесс, который развивается в организме, сенсибилизированном к антигенам стрептококка. Другими словами, при взаимодействии антигенов стрептококка с антителами хозяина образуются иммунные комплексы, которые откладываются в гломерулах нефронов.
Такие отложения вызывают острую воспалительную реакцию, которая в итоге приводит к повреждению капилляров.
Исходя из локализации депозитов, выделяют несколько видов иммунокомплексных гломерулонефропатий.
Диффузный пролиферативный эндокапиллярный гломерулонефрит характеризуется наличием субэпителиальных “горбиков”, состоящих в основном из С3-фракций комплемента. Мембранозному гломерулонефриту (МГН) присущи субэпителиальные отложения Ig G и гранулярные отложения вдоль гломерулярной базальной мембраны.
Мембранопролиферативный или мезангиокапиллярный гломерулонефрит (МПГН, МКГН) подразделяется на три типа: І тип характеризуется субэндотелиальными отложениями, ІІ тип или болезнь плотных депозитов характеризуется наличием отложений внутри гломерулярной базальной мембраны, а ІІІ тип характеризуется трансмембранной локализацией депозитов
То, что иммунные комплексы могут обитать в разных частях гломерул — факт, не вызывающий сомнений. Но совершенно непонятно, почему депозит в одном случае расположен внутри базальной мембраны, а в другом — снаружи, и т.д.
До сих пор остается загадкой природа стрептококковых антигенов, формирующих иммунные комплексы. Существует только предположение, не подтвержденное экспериментально, что антигены способствуют избирательной фиксации иммунных комплексов на базальной мембране гломерулы, и, по крайней мере, один из антигенов связан с плазматической мембраной бактерий.
Узнать так это или нет — задача иммунологов. Биохимики заняты другой проблемой: изучением последствий иммунной агрессии и поиском высокоэффективных белковых маркеров почечных патологий.
От фибринолитической активности мочи во многом зависит свободное продвижение мочи по системе канальцев нефрона. Помимо основного фибринолитического фермента мочи урокиназы в этот процесс могут вносить определенный вклад и другие ферменты. В мочу они попадают различными путями: одни при фильтрации крови в почечных клубочках, другие либо синтезируются, либо просто высвобождаются из “воспалительных клеток крови” при некоторых патологических состояниях. К этим последним относятся плазмин, тканевый активатор плазминогена и лизосомальные ферменты из полиморфноядерных лейкоцитов.
При хроническом гломерулонефрите характер изменения основных показателей фибринолитической системы в моче по сравнению с нормой зависит от формы заболевания: при латентной форме возрастает только уровень антигена урокиназы, зато при нефротической форме увеличиваются все показатели, за исключением активности урокиназы (табл.). Снижение активности этого фермента связывают с увеличением активности ингибиторов фибринолиза при почечных заболеваниях. Для объяснения более высокого фибринолиза в моче при нефротическом синдроме (НС) существует три версии.
Версия первая. Из-за органических нарушений нефрона при НС в мочу попадает довольно много белков, в том числе и фибринолитических ферментов.
Версия вторая. Любое воспаление сопровождается притоком в почку полиморфно-ядерных лимфоцитов, из которых высвобождаются лизосомальные протеазы.
Версия третья. Почка активно противодействует возможному зашлаковыванию нефронов и начинает усиленно продуцировать протеазы (в том числе и фибринолитические).
Прямого экспериментального подтверждения ни одна из этих версий не имеет. Поэтому можно выдвинуть еще одно предположение: при нефротической форме гломерулонефрита одновременно срабатывают все три версии, только вклад каждой из них различен.
Показатели фибринолитической системы в моче при хроническом гломерулонефрите Клиническая группа № Активность активатора плазминогена
(мм. кв)
Активность урокиназы
(мм. кв)
Уровень антигена тканевого активатора плазминогена
(мг/мл)
Уровень антигена урокиназы
(мг/мл)
І. Хронический гломерулонефрит 60 177 ± 26
52 ± 9
0,66 ± 0,18
34,3 ± 9,0
1. Латентная форма 28 123 ± 26
43 ± 10
0,27 ± 0,06
21 ± 9,0
2. Нефротическая форма 32 235 ± 44
62 ± 17
0,90 ± 0,27
40 ± 15,1

ІІ. Здоровые люди 15 176 ± 39
84 ± 24
0,40 ± 0,08
7,8 ± 1,8
Удобным тестом для оценки функциональных нарушений почек является определение содержания маркерных белков в моче.
У здоровых людей, как известно, с мочой экскретируется мизерное количество белка — от 40 до 100 мг. Причем через гломерулярную мембрану могут проходить белковые молекулы с молекулярной массой не более 45000 Да. Часть из них затем реабсорбируются в канальцах нефрона и снова возвращается в кровь, а часть попадает в мочу и выводится из организма.
При патологии картина изменяется, и в моче могут появиться белки, отсутствовавшие в норме.
В 1990 г. P. A. Tomlinson предложил в качестве клинического теста дисфункции канальцев использовать бета-2-микроглобулин. У здоровых людей этот низкомолекулярный белок фильтруется, а затем полностью реабсорбируется в канальцах. При нарушениях канальцев его секреция резко возрастает.
Казалось бы, все прекрасно: белковый маркер найден. Но бета-2-микроглобулин неустойчив в моче с кислым рН, а это, естественно, искажает результаты анализов. Поэтому в качестве белковых маркеров попытались использовать более стабильные белки — альфа-1-микроглобулин, ретинолсвязывающий белок и мочевой белок-1. Но поскольку альфа-1-микроглобулин и ретинолсвязывающий белок в плазме крови находятся в связанном состоянии, их использование в качестве маркеров функционального состояния канальцев нефронов при гломерулярной протеинурии не позволит получить достоверную оценку. Что касается мочевого белка-1, то он пока еще изучается.
В 1999 г. в Новосибирском институте биохимии СО РАМН был предложен новый способ определения дисфункции канальцев при гломерулонефрите. В качестве маркеров были выбраны два липопротеина: аполипопротеин А-1 (АпоА-1) и аполипопротеин В (Апо-В).
Молекулярная масса Апо-1 всего 28000 Да, и он без труда проходит через базальную гломерулярную мембрану. У здоровых людей этот белок практически полностью реабсорбируется канальцами и в моче выявляется лишь в следовых количествах (32,5± 3,0) мкг/л. При хроническом гломерулонефрите содержание АпоА-1 возрастает в 117 раз и достигает (3848 ± 211) мкг/л.
Молекулярная масса АпоВ составляет 55000 Да. Базальная мембрана клубочков для него непреодолимое препятствие и потому в моче здоровых людей этот липопротеин вообще отсутствует. Зато при хроническом гломерулонефрите, когда состояние почечного фильтра изменяется, содержание в моче Апо-В возрастает до 1528 ± 315 мкг/л.
Метод твердофазного иммуноферментного анализа, используемый для определения содержания АпоА-1 и АпоВ, чрезвычайно чувствителен. С его помощью можно обнаружить даже следовые количества белка, а это очень важно для диагностики почечной патологии на ранних стадиях.
Кортикостероиды, цитостатики и др.
При различных формах гломерулонефрита довольно широко используется кортикостероидная (КС) терапия. Характерно, что при мезангиальном пролиферативном гломерулонефрите примерно половина больных устойчива к стандартной терапии преднизолоном. Причем маркером стероидорезистентности является наличие гематурии и выраженной мезангиальной пролиферации с депозитами, которая часто осложняется склеротическими изменениями в гломерулах. Правда, у некоторых стероидочувствительных больных КС терапия невозможна из-за ярко выраженных побочных эффектов. По поводу эффективности КС терапии единого мнения нефрологам достичь не удалось. У одних отношение к ней весьма скептическое, другие же ратуют за длительное применение стероидов.
Сравнительно недавно появилась новая разновидность КС терапии — так называемая пульс-терапия. Суть ее заключается во внутривенном введении сверхвысоких доз метилпреднизолона.
Введение сверхвысоких доз препарата обеспечивает вовлечение большего (по сравнению со стандартной КС терапией) числа специфических цитозольных рецепторов, а значит, и более выраженное угнетение активности ряда ферментов, задействованных в продуцировании лимфокинов, медиаторов воспаления и других биологически активных веществ.
В результате ингибируется синтез комплемента и мембраноатакующего комплекса, тормозится образование лимфокинов и фактора активации тромбоцитов, уменьшается образование иммунных комплексов и супероксидных радикалов, стабилизируются клеточные мембраны и лизосомы, снижается проницаемость капилляров и модифицируется химический состав гломерулярной базальной мембраны (снижается ее проницаемость для белка). Короче говоря, пульс-терапия наносит сокрушительный удар по патогенетическим факторам.
Помимо КС терапии для лечения гломерулонефрита применяются цитостатики — хлорамбуцил (ХБ) и циклофосфамид (ЦФ). По некоторым данным, их применение не только удлиняет ремиссию, но и способствует превращению стероидорезистентных больных в стероидочувствительных. Однако и у цитостатиков есть существенные недостатки. Они повышают восприимчивость к вирусным и грибковым инфекциям, угнетают кроветворение и оказывают гонадотоксическое действие.
Правда, если длительность лечения не превышает 8 недель и кумулятивная доза ЦФ не больше 150 мг/кг, а ХБ — 10 мг/кг, гонадотоксичный эффект может быть обратимым.
Цитостатики могут вызывать выпадение волос (алопецию) и гипонатриемию, способны стать причиной геморрагического цистита (для профилактики цистита рекомендуется не принимать ЦФ в вечерние часы и пить много воды). ЦФ и ХБ присуща гепатотоксичность и легочная токсичность. Они могут оказывать мутагенное действие.
В ряде случаев (к примеру, когда дальнейшее использование КС становится невозможным из-за их побочного действия) для лечения гломерулонефрита применяются ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента — каптоприл или эналаприл.
Как известно, ангиотензин ІІ способствует повышению транскапиллярного давления и приводит к гиперфильтрации. В итоге содержание белка в моче возрастает и развивается протеинурия. Вполне естественно, что ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента, устраняют эти патогенные факторы и оказывают антипротеинурическое действие.
Гипертензия, обусловленная увеличенным внутрисосудистым объемом жидкости с повышенным сердечным выбросом,— частый спутник гломерулонефрита.
В этом случае для снижения АД отдают предпочтение препаратам без почечного пути элиминации — альфа-адреноблокаторам короткого действия или дипиридиновым антагонистам кальция.
Для больных гломерулонефритом в стадии хронической почечной недостаточности, находящихся на гемодиализе или перитонеальном диализе, большую опасность представляет анемия. В ее основе лежит нарастающий дефицит эритропоэтина — белка, синтезируемого почками и стимулирующего костномозговое кроветворение (эритропоэз). Поэтому обычные противоанемические препараты в этом случае бессильны.
На Западе в середине 80-х, а в России — в 90-х годах биотехнологическими методами удалось получить рекомбинантный эритропоэтин, идентичный по химической структуре и биологическим свойствам нативному эритропоэтину (эпрекс, рекормон, эпокрин и т. п.). Эти препараты довольно широко используются в практической нефрологии.
Заключение
К сожалению, ни один лекарственный препарат не может избавить человека от гломерулонефрита. Не дает 100% гарантии даже такой кардинальный способ лечения как трансплантация: очень часто в пересаженной почке снова развивается гломерулонефрит.
Возможно, правы были древневосточные лекари, утверждавшие, что лечить надо не орган, а весь организм человека.
Литература
Маянский А. Н. Микробиология для врачей.— Нижний Новгород, 1999.
Цыгин А. Н., Сергеева Т. В. Лечение гломерулонефрита у детей. http://www.21.hcj.rumedic609/6.htm
Полякова Л. М., Потеряева О. Н., Панин Л. Е. Твердофазный иммуноферментный анализ аполипопротеинов А-1 и В в моче людей с нефротическим синдромом. http://www.medi.ru/doc/8890109.htm
Подольская Л. В., Андриенко Г. В., Полянцева Л. Р., Бумблите И. Д. Фибринолитическая активность мочи при хроническом гломерулонефрите и амилоидозе. http://www.medi.ru/doc/8890210.htm
Пиріг Л. А., Таран О. І. Вплив малих доз випромінювання на перебіг гломерулонефриту. http://www.morion.kiev.ua/chasopis/contribution/s12499645.asp
Сиренко Ю. Н. Гипертензивные кризы // Лікування та діагностика.— 1998.— № 1.— С. 62.
С. Лашутин, А. Николаев. Эпокрин-эффективность и безопасность у больных // Врач.— 1998.— № 7.— С. 40–43.
Никула Т. Д., Мойсеєнко В. О, Палієнко І .А., Битовець Р. Е. Патогенетичні аспекти нефрогенних кардіопатій і гастродуоденопатій. http://www.morion.kiev.ua/chasopis/contribution/s12499678.asp

http://www.provisor.com.ua/