http://medicineworld.org/
http://medicineworld.org/
Friday, January 15, 2010
Thursday, January 14, 2010
Общественные расходы на здравоохранение
Рак стратегия необходима, но политическая воля отсутствует
Полина Comeau
Оттава
На фоне критики, что Канада сделала недостаточно для борьбы с ростом заболеваемости раком, общественного здравоохранения Канады министр осторожностью одобрила концепцию национальной стратегии борьбы против рака, Предлагая новые Агентства общественного здравоохранения будет координировать его.
Рис. По мере старения населения, заболеваемость рака ожидается рост 60%. Фото: Corbis / Магма
Доктор Каролин Беннетт говорит, есть потребность в национальной стратегии от рака. Вопрос в том, кто должен руководить стратегией и Как оно должно работать.
Государственный министр по вопросам общественного здравоохранения заявил, что федеральное правительство должно привести стратегию вперед, но добавил, что вопросы здравоохранения таких, как рак, инфекционные болезни, эпидемии и болезни сердца взаимосвязаны и требуют последовательного подхода. Беннетт предлагает новое федеральное государственное учреждение здравоохранения должна координировать стратегии для всех инициатив в области здравоохранения.
Канадское общество борьбы с раком приветствует интереса Беннетта в Стратегия рака и в сбалансированном подходе к управлению болезнь и системы здравоохранения.
Но политики с участием молодого стратегия рак не хотят, чтобы их идеи быть ослаблены или прогресса до настоящего времени будут потеряны. "Достижение прогресса в борьбе с раком, требуется как гораздо более широкого инвестиционных ресурсов, чем общественное здоровье Агентство предоставляет только ", говорит генеральный директор общества рака доктор Барбара Whylie. "Мы ищем поддержки в различных государственных учреждения, а не только в области здравоохранения ".
Но нет никаких свидетельств того, что согласованный подход является одним из приоритетных на федеральной повестки дня. Борется 5-летний канадский Стратегии для борьбы с раком - консорциум из 4 национальных групп, в том числе Министерства здравоохранения Канады - получает 1,15 млн. долл. США в ежегодном финансирования (Министерство здравоохранения Канады выделяет $ 900 000). Для сравнения, национальные стратегии борьбы со СПИДом получает $ 42 млн в год.
Учитывая рост числа раковых заболеваний, необходимость в национальной, скоординированной стратегии в скором времени будет срочно, говорит Whylie. К 2010 году Общество ждет рак превзойти сердечно-сосудистых заболеваний в качестве ведущей Killer канадцев - в основном из-за старения населения. В этом году примерно 145 500 канадцев будет диагностирован рак; 68 300 умрет. Число новых случаев заболевания раком диагноз Ежегодно будет прыгать на 60% в течение следующих 2 лет.
Финансовым бременем на систему здравоохранения будет огромным. Рак стоить национальной экономике $ 14,3 млрд. в 1998 году, в том числе 2,5 млрд. долл. США в виде прямых расходов на лечение, уход и реабилитацию, и $ 11,8 млрд. в косвенных расходов, главным образом снижением производительности.
Рак консорциума, в том числе общества, Канадской ассоциации провинциального Рак учреждений здравоохранения Канады и Национальный Институт рака Канады (NCIC), положила начало новой стратегии в 1999. Его цели заключаются в снижении риска развития рака и умирает от рака, а также улучшение онкологической помощи, включая обследование, лечения, качество жизни и доступ к услугам.
Шесть рак стратегии рабочей группы (стандарты, руководящие принципы, человек планирования ресурсов, предотвращение, стратегических исследований и сбалансировать фокус) сформулированы приоритеты, которые группа Совет рассматривает.
Несмотря на этот прогресс, тех, кто участвует разочарованы тем, что они называют отсутствие политического руководства.
"[Мы] испытывают разочарование и разочарование по поводу низкого уровня взаимодействие [с стратегию] и проблем в борьбе с раком ", говорит д-р Эндрю Padmos, председатель прав Стратегии ресурсами действие Группы и комиссар лечения рака Новой Шотландии.
Отвечая на позицию Беннетта о том, что новое учреждение здравоохранения надзор за strategey, Padmos говорит он обеспокоен, что "государство-Of-The-Арт" Программы и инициативы консорциума является развитие может никогда не станут реальностью, если стратегические направления изменений. "Это будет стыдно терять эту динамику ", говорит он." Это та импульса, который позволит нам действовать скоординированно для решения национальных катастрофические проблемы ".
Ранее сенатор Либерально Карстейрс Шарон был единственным федеральным цифры говорят в пользу такой стратегии, которая будет включать национальные стандарты и руководящие принципы по лечению.
"Я призываю к федеральному правительству, чтобы привлечь к таблице Игроки - провинциальные, территориальные и региональные -- так что диалог может начаться ", сказала она Сенатом в марте.
17 мая, Беннетт заявил, что новое государственное учреждение здравоохранения будет выполняться из Виннипега и Оттава, работая с сотрудничающими 6 центрах по всей стране. Д-р Франк Пламмер, в настоящее время директор Генеральный медицинского центра Канады по профилактике болезней и Контроль, будет служить в качестве исполняющего обязанности главного государственного служащего, пока здоровье называется постоянным сотрудником. -- Полина Comeau, Оттава
http://www.cmaj.ca/cgi/content/full/170/13/1904
Рак стратегия необходима, но политическая воля отсутствует
Полина Comeau
Оттава
На фоне критики, что Канада сделала недостаточно для борьбы с ростом заболеваемости раком, общественного здравоохранения Канады министр осторожностью одобрила концепцию национальной стратегии борьбы против рака, Предлагая новые Агентства общественного здравоохранения будет координировать его.
Рис. По мере старения населения, заболеваемость рака ожидается рост 60%. Фото: Corbis / Магма
Доктор Каролин Беннетт говорит, есть потребность в национальной стратегии от рака. Вопрос в том, кто должен руководить стратегией и Как оно должно работать.
Государственный министр по вопросам общественного здравоохранения заявил, что федеральное правительство должно привести стратегию вперед, но добавил, что вопросы здравоохранения таких, как рак, инфекционные болезни, эпидемии и болезни сердца взаимосвязаны и требуют последовательного подхода. Беннетт предлагает новое федеральное государственное учреждение здравоохранения должна координировать стратегии для всех инициатив в области здравоохранения.
Канадское общество борьбы с раком приветствует интереса Беннетта в Стратегия рака и в сбалансированном подходе к управлению болезнь и системы здравоохранения.
Но политики с участием молодого стратегия рак не хотят, чтобы их идеи быть ослаблены или прогресса до настоящего времени будут потеряны. "Достижение прогресса в борьбе с раком, требуется как гораздо более широкого инвестиционных ресурсов, чем общественное здоровье Агентство предоставляет только ", говорит генеральный директор общества рака доктор Барбара Whylie. "Мы ищем поддержки в различных государственных учреждения, а не только в области здравоохранения ".
Но нет никаких свидетельств того, что согласованный подход является одним из приоритетных на федеральной повестки дня. Борется 5-летний канадский Стратегии для борьбы с раком - консорциум из 4 национальных групп, в том числе Министерства здравоохранения Канады - получает 1,15 млн. долл. США в ежегодном финансирования (Министерство здравоохранения Канады выделяет $ 900 000). Для сравнения, национальные стратегии борьбы со СПИДом получает $ 42 млн в год.
Учитывая рост числа раковых заболеваний, необходимость в национальной, скоординированной стратегии в скором времени будет срочно, говорит Whylie. К 2010 году Общество ждет рак превзойти сердечно-сосудистых заболеваний в качестве ведущей Killer канадцев - в основном из-за старения населения. В этом году примерно 145 500 канадцев будет диагностирован рак; 68 300 умрет. Число новых случаев заболевания раком диагноз Ежегодно будет прыгать на 60% в течение следующих 2 лет.
Финансовым бременем на систему здравоохранения будет огромным. Рак стоить национальной экономике $ 14,3 млрд. в 1998 году, в том числе 2,5 млрд. долл. США в виде прямых расходов на лечение, уход и реабилитацию, и $ 11,8 млрд. в косвенных расходов, главным образом снижением производительности.
Рак консорциума, в том числе общества, Канадской ассоциации провинциального Рак учреждений здравоохранения Канады и Национальный Институт рака Канады (NCIC), положила начало новой стратегии в 1999. Его цели заключаются в снижении риска развития рака и умирает от рака, а также улучшение онкологической помощи, включая обследование, лечения, качество жизни и доступ к услугам.
Шесть рак стратегии рабочей группы (стандарты, руководящие принципы, человек планирования ресурсов, предотвращение, стратегических исследований и сбалансировать фокус) сформулированы приоритеты, которые группа Совет рассматривает.
Несмотря на этот прогресс, тех, кто участвует разочарованы тем, что они называют отсутствие политического руководства.
"[Мы] испытывают разочарование и разочарование по поводу низкого уровня взаимодействие [с стратегию] и проблем в борьбе с раком ", говорит д-р Эндрю Padmos, председатель прав Стратегии ресурсами действие Группы и комиссар лечения рака Новой Шотландии.
Отвечая на позицию Беннетта о том, что новое учреждение здравоохранения надзор за strategey, Padmos говорит он обеспокоен, что "государство-Of-The-Арт" Программы и инициативы консорциума является развитие может никогда не станут реальностью, если стратегические направления изменений. "Это будет стыдно терять эту динамику ", говорит он." Это та импульса, который позволит нам действовать скоординированно для решения национальных катастрофические проблемы ".
Ранее сенатор Либерально Карстейрс Шарон был единственным федеральным цифры говорят в пользу такой стратегии, которая будет включать национальные стандарты и руководящие принципы по лечению.
"Я призываю к федеральному правительству, чтобы привлечь к таблице Игроки - провинциальные, территориальные и региональные -- так что диалог может начаться ", сказала она Сенатом в марте.
17 мая, Беннетт заявил, что новое государственное учреждение здравоохранения будет выполняться из Виннипега и Оттава, работая с сотрудничающими 6 центрах по всей стране. Д-р Франк Пламмер, в настоящее время директор Генеральный медицинского центра Канады по профилактике болезней и Контроль, будет служить в качестве исполняющего обязанности главного государственного служащего, пока здоровье называется постоянным сотрудником. -- Полина Comeau, Оттава
http://www.cmaj.ca/cgi/content/full/170/13/1904
Wednesday, January 13, 2010
Velcade: Новая стратегия для лечения множественной миеломы
Authored by: Judah Friedman, MD and Andrzej J. Jakubowiak MD, Ph.D. Автором: Иуда Фридман, MD и Анджея J. Якубовяк MD, Ph.D.
Division of Hematology/Oncology, Department of Internal Medicine Отдел гематологии / онкологии, Департамент по внутренней медицине
University of Michigan, Ann Arbor, MI 48109-0848 Мичиганского университета, Ann Arbor, MI 48109-0848
Abstract: Velcade is a new drug that acts in a different way from typical chemotherapy drugs. Аннотация: Velcade это новое лекарство, которое действует иначе, чем типичный химиотерапевтических препаратов. It is rapidly becoming a standard treatment for patients with multiple myeloma who have relapsed after other treatments, and is now being explored in clinical trials in newly diagnosed patients. Он быстро становится стандартом для лечения больных с множественной миеломой, которые уже рецидив после других методов лечения, и сейчас изучается в ходе клинических испытаний во вновь диагностированных пациентов. This article describes how this new drug works, its side effects, and its effectiveness. В данной статье описывается, как эта новая работа над наркотиками, его побочные эффекты, и ее эффективность. It also discusses new areas of research with Velcade in patients with multiple myeloma. В нем также обсуждаются новые области исследований с Velcade у больных с множественной миеломой.
Article: Velcade (bortezomib is the generic name) was approved by the Food and Drug Administration (FDA) in May 2003 for patients with multiple myeloma who had recurrence of disease after other treatments. Статья: Velcade (bortezomib это общее название) была утверждена продуктами питания и лекарствами (FDA) в мае 2003 года для пациентов с множественной миеломой, которые были повторения заболевания после других методов лечения. It is the first proteasome inhibitor to be tested in humans and in early clinical trials Velcade showed impressive anticancer activity in patients with multiple myeloma. Это первый ингибитора протеасом пройти тестирование на людях, а в начале клинических испытаний показали впечатляющие Velcade противоопухолевых препаратов у пациентов с множественной миеломой. The proteasome is a multi-enzyme complex present in all cells that normally degrades proteins that regulate cell growth and proliferation. Протеасом является многопрофильным комплексом фермент присутствует во всех клетках, которые обычно ухудшает белки, которые регулируют клеточный рост и пролиферацию. Such degradation is important for normal cellular function since it allows the cell to remove defective proteins that are no longer useful; proteasomes, therefore, 'clean-up' the cell. Такая деградация имеет важное значение для нормального клеточного функцию, так как она позволяет ячейке удалить дефектные белки, которые более не являются полезными; протеасомы, следовательно, 'очистки' клетки. The ability of Velcade to inhibit the proteasome in myeloma cells results in the accumulation of excessive levels of these defective proteins. Velcade способностью ингибировать протеасом в миеломы клеток приводит к накоплению избыточных количествах эти дефектные белки. This forces the cell to undergo a specific type of cell death called apoptosis. Это заставляет клетку пройти определенный тип гибели клеток называется апоптоз. Inhibition of the proteasome has also been shown to interfere with growth signals from other cells in the bone marrow which can stimulate myeloma cells. Ингибирование протеасом также была показана мешать росту сигналов от других клеток в костном мозге, которые могут стимулировать клеток миеломы. Thus, Velcade is a unique drug that does not work like typical chemotherapy agents that directly damage the DNA of rapidly dividing cells. Таким образом, Velcade это уникальный препарат, который не работает как типичная химиотерапии агентов, которые непосредственно повреждать ДНК быстро делящихся клеток.
Velcade's dosing and administration schedule have been well established. Дозирование Velcade и администрацией графиком были хорошо известны. It is administered intravenously (through a vein) over three to five seconds twice per week for 2 weeks followed by a 10 day rest period (or in terms of a 21-day cycle: days 1,4, 8 and 11). Она вводится внутривенно (через вену) в течение трех-пяти секунд два раза в неделю в течение 2 недель с последующим 10-дневный период отдыха (или в условиях 21-дневный цикл: дни 1,4, 8 и 11). It is usually given for a maximum of 8 cycles, but if a patient has a good anti-cancer response and minimal side effects, then additional maintenance dosing may be given for a longer period of time. Это обычно предоставляется на срок не более 8 циклов, но если пациент имеет хорошее противораковое реагирования и минимальными побочными эффектами, то дополнительные дозирования обслуживание может быть предоставлено в течение более длительного периода времени. It is also common practice, for oral dexamethasone, a drug commonly used for multiple myeloma, to be given along with Velcade to improve the chance for response if little benefit is noted after the initial two cycles of Velcade alone. Это также общепринятая практика, для устного дексаметазон, препарат обычно используется для множественной миеломы, следует уделять вместе с Velcade для улучшения шансов на ответ мало пользы, если это заметил, что после первых двух циклах Velcade одиночку.
Velcade's anti-cancer activity has also been well established in Phase I, II and III clinical trials. Velcade's анти-рак деятельность также была также создана в рамках Фазы I, II и III клинических испытаний. Phase I studies are done to determine the safety of a drug by treating patients with progressively higher doses and observing them closely for side effects (toxicity). Первый этап исследования проводятся, чтобы определить безопасность препарата по лечению пациентов с постепенного повышения дозы и наблюдая их тесной связи с побочными эффектами (токсичность). A dose that causes an acceptable level of side effects is then chosen for future studies. Дозы, что приводит к приемлемому уровню побочных эффектов, тогда выбрали для будущих исследований. In a Phase II trial the chosen drug dose is given to patients with a specific type of cancer to determine if the drug has anti-cancer activity, meaning can the drug shrink the tumor or improve the patient's symptoms. В суде второй этап выбрали дозу препарата дается пациентам с конкретным типом рака, чтобы определить, наркотики противоопухолевой активностью, то есть можно наркотиков уменьшить опухоль или улучшение симптомов пациента. In a Phase III trial, patients with a specific cancer are randomly assigned to receive either the new drug (or treatment) or standard treatment. В испытании III фазы, пациенты с раком конкретные рандомизированы на получение либо новый препарат (или лечения) или стандартное лечение. The response rate and survival of each group of patients can be compared to determine if the new treatment is better than the pre-existing standard therapy. Оцените ответ и выживания каждой группы больных можно сравнить, чтобы определить, новый метод лечения лучше, чем уже существующие стандартные методы лечения. Many times a Phase III trial is required for a drug to receive approval from the FDA. Много раз третья стадия испытаний необходима для наркотиков получать одобрение со стороны FDA.
In a large, multi-center, Phase II trial (called the SUMMIT trial), 193 patients with relapsed multiple myeloma were treated with Velcade. В целом, Multi-центра, суд второй этап (так называемый суд стран), 193 пациентов с рецидивирующей множественной миеломой лечили Velcade. Thirty-five percent of patients showed a significant fall in their myeloma protein (1). Тридцать пять процентов пациентов показали значительное падение их миеломы белка (1). Such a fall in the myeloma protein is called either a partial response (declines by >50 %) or a complete response or near complete response (complete or almost complete normalization of the myeloma protein). Такое падение в миеломы белка называется либо частичный ответ (снижение на> 50%) или полный ответ или вблизи полного ответа (полной или почти полной нормализации миеломы белка). The overall response rate is defined as the percentage of patients who achieve either a partial, complete or near complete response. Общее число ответов определяется как процент пациентов, которым добиться как частичное, полное или почти полное ответ. In the SUMMIT trial, 10% of patients experienced a complete or near complete response and 18% had a partial response. В ходе разбирательства высшем уровне 10% пациентов наблюдается полное или почти полное реагирование и 18% имели частичный ответ. Importantly, over 90% of the patients in this trial had previously received three or more types of treatment for their disease and had not responded to their most recent treatment. Важно отметить, что более 90% пациентов в этом процессе ранее получил три или более видов обращения за их болезни и не ответили на их последнем обращении. The median duration of response to Velcade was 12 months, and patients with a response had improvement in quality of life, kidney function, and blood counts. Средняя продолжительность ответа на Velcade составляет 12 месяцев, и у пациентов с ответом было улучшение качества жизни, функцию почек и крови.
In a recent large, randomized, multi-center trial (the APEX trial), the effectiveness of Velcade was compared to dexamethasone in 669 patients with relapsed multiple myeloma (2). В одном из последних больших рандомизированных многоцентровых суд (суд первой вершины), эффективность Velcade была по сравнению с дексаметазоном 669 пациентов с рецидивирующей множественной миеломой (2). The overall response rate was 38% in patients treated with Velcade and 18% in patients treated with dexamethasone. Общий уровень ответа составил 38% пациентов, получавших Velcade и 18% у больных, получавших дексаметазон. Thirteen percent of patients who received Velcade achieved either a complete or near complete response and 32% had a partial response. Тринадцать процентов пациентов, которые получили Velcade добиться либо полного или почти полного ответа и 32% имели частичный ответ. In contrast, only 2% who received dexamethasone achieved a complete or near complete reduction in the myeloma protein. В противоположность этому, только 2% тех, кто получил дексаметазон достигли полного или почти полного сокращения миеломы белка. Importantly, one-year survival was 80% in patients treated with Velcade versus 66% in those treated with dexamethasone. Важно отметить, что одна-летняя выживаемость составила 80% у больных с Velcade против 66% у пациентов с дексаметазоном. Response to Velcade is rapid, usually occurring within one or two cycles of the therapy. Ответ на Velcade является быстрым, как правило, происходит в течение одного или двух циклов терапии. Based on the effictiveness demonstrated in these trials, Velcade has become a standard treatment for patients with myeloma who have relapsed following initial treatment.. На основании effictiveness показали в этих испытаниях, Velcade стало стандартом для лечения пациентов с миеломой, которые уже рецидив после первоначального лечения .. Additionally, Velcade, unlike other anti-myeloma drugs such as melphalan, does not damage the blood stem cells and can therefore be given prior to a bone marrow transplant. Кроме того, Velcade, в отличие от других анти-миелома наркотики, такие как мелфалана, не наносит ущерба стволовых клеток крови и поэтому могут быть даны до пересадки костного мозга. Also, Velcade remains effective in patients whose myeloma cells exhibit a genetic deletion of DNA on chromosome 13q, an abnormality that confers resistance to several other anti-myeloma drugs (3). Кроме того, Velcade остается эффективным у больных миеломой, клетки которых обладают генетическими удаления ДНК на хромосоме 13q, аномалия, которая дает сопротивление к ряду других анти-миелома наркотиков (3).
Velcade does have side effects such as nausea, vomiting, diarrhea, constipation, thrombocytopenia (low platelet count), fatigue, numbness or pain in the hands and feet, anemia (low red blood cell count), fever, and low blood pressure. Velcade имеет побочные эффекты, такие как тошнота, рвота, диарея, запор, тромбоцитопения (низкое количество тромбоцитов), слабость, онемение или боль в руках и ногах, анемия (низкое количество красных кровяных телец), высокая температура и низкое давление крови. Although a significant decrease in the platelet count (platelets circulate in the blood and prevent bleeding) occurs in about 30% of patients, the platelet count usually rebounds quickly before the next cycle of treatment (4). Несмотря на значительное уменьшение количества тромбоцитов (тромбоциты циркулировать в крови и предотвращения кровотечения) встречается примерно у 30% пациентов, тромбоцитов обычно подборов быстро, до следующего цикла лечения (4). Numbness or pain in the hands and feet develops in 30-40% of patients. Онемение или боль в руках и ногах развивается у 30-40% больных. The condition is more frequent in those who have preexisting nerve injury (as can occur in patients with diabetes) or who have previously received certain types of chemotherapy (such as vincristine) that can cause nerve damage. Состояние чаще встречается в тех, кто ранее существовавшие повреждение нерва (как это происходит у больных с сахарным диабетом), или которые ранее получили определенные виды химиотерапии (такие, как винкристин), которые могут причинить повреждения нерва. In the initial phase II studies, 18% of patients discontinued Velcade therapy due to drug-related side effects (1). На начальном этапе исследования II, 18% пациентов прекращен Velcade терапии из-за связанных с наркотиками побочных эффектов (1). In the large APEX trial, 37% of patients discontinued Velcade early due to side effects (2). В большом суд APEX, 37% пациентов Velcade прекращен досрочно из-за побочных эффектов (2). Reductions in the dose of Velcade can be made to improve or lessen certain side effects. Сокращения в дозе Velcade может быть сделано для улучшения или уменьшить определенные побочные эффекты.
Given the impressive response rates seen in patients with relapsed myeloma, Velcade is now undergoing testing in patients with symptomatic, newly diagnosed multiple myeloma. С учетом впечатляющих темпов ответ наблюдается у пациентов с рецидивирующей миеломы, Velcade сейчас проходит испытания у больных с симптомами, впервые диагностированных множественной миеломой. In two small trials, the combination of Velcade and dexamethasone as initial therapy resulted in an overall response rate greater than 65%, with over 20% of patients achieving a complete or near complete response (5,6). В двух небольших испытаний, сочетание Velcade и дексаметазона в качестве начальной терапии привело к общей доли ответов больше чем на 65%, причем более 20% пациентов, у которых полностью или почти полного ответа (5,6). This high level of complete response is usually seen only after high-dose chemotherapy and stem cell transplantation. Такой высокий уровень полный ответ, как правило, рассматривается только после высокой дозы химиотерапии и трансплантации стволовых клеток. Most patients on these trials were able to complete Velcade therapy, and all were subsequently able to undergo successful stem cell harvest for stem cell transplantation. Большинство пациентов на эти судебные процессы были в состоянии завершить Velcade терапии, и все они были впоследствии способных к успешному урожай стволовых клеток для трансплантации стволовых клеток.
Studies in the laboratory or in animals have shown a potential benefit of combining Velcade with traditional chemotherapeutic agents. Исследования, проведенные в лаборатории или на животных показали потенциальную выгоду от объединения Velcade с традиционными химиотерапевтических агентов. Research in myeloma cell lines demonstrated that Velcade made the cells more susceptible to traditional chemotherapeutic drugs, such as doxorubicin and melphalan (7). Исследования в линиях миеломой показал, что клетка Velcade сделало клетки более восприимчивыми к традиционной химиотерапевтических препаратов, таких как доксорубицин и мелфалана (7). However, this was not the case for dexamethasone. Однако это не относится к дексаметазона. Importantly, myeloma cell lines that were resistant to doxorubicin, became sensitive to doxorubicin in the presence of Velcade. Важно отметить, что линия миеломы клетке, которые были устойчивы к доксорубицину, стала чувствительной к доксорубицину в присутствии Velcade. For example, treatment of myeloma cells from a patient with refractory multiple myeloma with doxorubacin or Velcade alone did not result in cell death. Например, лечение миеломы клетки больного с множественной миеломой огнеупорной с doxorubacin или Velcade сама по себе не приводят к гибели клеток. However, the combination of the two drugs resulted in significant cell death. Однако, сочетание этих двух препаратов привело к значительному клеточной гибели.
Early clinical testing of Velcade and doxil (a different formulation of doxorubicin) in patients with relapsed malignancies, showed that 16 of 22 patients with multiple myeloma had a significant response (8). Ранние клинические испытания и Velcade доксил (различные формулировки доксорубицина) у пациентов с рецидивом злокачественные опухоли, показало, что 16 из 22 больных с множественной миеломой, оказала значительное ответ (8). Another study of Velcade and melphalan showed a response rate of 50%, with minimal toxicity (9). Еще одно исследование о Velcade и мелфалана показал ответ ставке 50%, при минимальной токсичностью (9). The combination of Velcade and thalidomide appears equally promising with an overall response rate of 60% and a near complete response rate of 20% in patients with relapsed myeloma (10). Сочетание Velcade и талидомид представляется перспективным с одинаковой скоростью общий ответ 60% и почти полное отклик от 20% у пациентов с рецидивирующей миеломы (10). Many of these combinations with Velcade and other drugs are currently being further evaluated in large phase III randomized trials (11). Многие из этих комбинаций с Velcade и других наркотиков в настоящее время оценивается в дальнейшем большой этап III рандомизированных исследований (11).
Because of the high level of anti-myeloma activity seen with Velcade alone, and the high response rates noted when Velcade is used with doxil or dexamethasone we are testing the combination of all three agents in patients with both relapsed and newly diagnosed, symptomatic multiple myeloma. Из-за высокого уровня по борьбе с миеломой, деятельность рассматривается с Velcade в одиночку, и высокие показатели отмечены при ответе Velcade используется с доксил или дексаметазон мы проводим тестирование сочетание всех трех препаратов у больных с рецидиве и вновь выявленных, симптоматической множественной миеломы . In the setting of relapsed disease, we have treated over 20 patients and noted that over 80% have demonstrated either a complete or partial response. В настройках рецидив болезни, мы рассматривали более 20 пациентов и отметили, что более 80% продемонстрировали либо полного или частичного ответа. While these results using combinations of Velcade and traditional chemotherapy are encouraging, they are early, and will need to be confirmed by larger trials in more patients. Хотя эти результаты с помощью комбинаций Velcade и традиционной химиотерапии обнадеживают, они рано, и необходимо будет подтверждена больших испытаний в более пациентов.
In summary, Velcade is showing impressive results in patients with relapsed multiple myeloma and is being tested in clinical trials in newly diagnosed patients. В целом, Velcade демонстрирует впечатляющие результаты у пациентов с рецидивом множественной миеломой, и в настоящее время проходят клинические испытания во вновь диагностированных пациентов. The role of Velcade combined with traditional chemotherapy and its role in relation to traditional bone marrow transplant remains to be determined from future clinical trials. Роль Velcade в сочетании с традиционной химиотерапией и его роли по отношению к традиционной трансплантации костного мозга еще предстоит определить в будущих клинических испытаниях.
Additional Authors: Дополнительная Авторы:
Works Cited: Работы, ссылающиеся:
1. 1. Richardson PG, Barlogie B, Berenson J, et al. Ричардсон П.Г., Barlogie B, J Беренсон и др.. A phase 2 study of bortezomib in relapsed, refractory myeloma. 2 этап изучения bortezomib в рецидиве, огнеупорной миеломой. N Engl J Med. N Engl J Med. 2003;348:2609-2617. 2003; 348:2609-2617.
2. 2. Richardson PG, Sonneveld P, Schuster MW, et al. Ричардсон П.Г., Sonneveld P, Шустер МВт, и др.. Bortezomib or high-dose dexamethasone for relapsed multiple myeloma. Bortezomib или высокими дозами дексаметазона рецидивирующей множественной миеломой. N Engl J Med. N Engl J Med. 2005;352:2487-2498. 2005; 352:2487-2498.
3.Richardson PG, Barlogie B, Berenson J, et al. 3.Richardson П.Г., Barlogie B, J Беренсон и др.. Clinical factors predictive of outcome with bortezomib in patients with relapsed, refractory multiple myeloma. Клинические факторы прогнозировать исход с bortezomib у пациентов с рецидивом, огнеупорной множественной миеломы. Blood. Кровь. 2005; 106:2977-81. 2005; 106:2977-81.
4. 4. Lonial S, Waller EK, Richardson PG, et al. Lonial S, Уоллер Е.К., Ричардсон П. и др.. Risk factors and kinetics of thrombocytopenia associated with bortezomib for relapsed, refractory multiple myeloma. Факторы риска и кинетики тромбоцитопения связаны с рецидивирующей bortezomib, огнеупорной множественной миеломы. Blood. Кровь. 2005; 106:3777-3784. 2005; 106:3777-3784.
5. 5. Jagannath S, Durie B, Wolf JL, et al. Джаганнатха S, B Durie, Wolf JL, и др.. Bortezomib therapy alone and in combination with dexamethasone for previously untreated symptomatic multiple myeloma. Bortezomib терапии отдельно и в сочетании с дексаметазоном для ранее не получавших лечения симптоматической множественной миеломы. Br J Haematol. Br J Haematol. 2005; 129:776-83. 2005; 129:776-83.
6. 6. Harousseau JL, Attal M, Leleu X, et al. Harousseau JL, Аттал М, Leleu X и др.. Bortezomib (Velcade) plus dexamethasone as induction treatment prior to autologous stem cell transplantation in patients with newly diagnosed multiple myeloma: preliminary results of an IFM phase II study. Bortezomib (Velcade) плюс дексаметазон как индукция лечения до аутологичной трансплантации стволовых клеток у пациентов с недавно диагностированной множественной миеломой: предварительные результаты исследований IFM фаза II. Blood. Кровь. 2004;104. 2004; 104. Abstract 1490. Аннотация 1490.
7. 7. Mitsiades N, Mitsiades CS, Richardson PG, et al. Mitsiades N, Mitsiades CS, Ричардсон П. и др.. The proteasome inhibitor PS-341 potentiates sensitivity of multiple myeloma cells to conventional chemotherapeutic agents: therapeutic applications. Ингибитора протеасом PS-341 потенцирует чувствительность клеток множественной миеломы с обычными химиотерапевтических агентов: терапевтического применения. Blood. Кровь. 2003;101:2377-2380. 2003; 101:2377-2380.
8. 8. Orlowski RZ, Voorhees PM, Garcia RA, et al. Орловский Р.З., Voorhees PM, Р. Гарсия, и др.. Phase I trial of the proteasome inhibitor bortezomib and pegylated liposomal doxorubicin in patients with advanced hematologic malignancies. Первый этап судебного разбирательства по делу протеасом bortezomib ингибитора и ПЭГ липосомальная доксорубицин у больных с прогрессирующим онкогематологическими заболеваниями. Blood. Кровь. 2005;105:3058-3065. 2005; 105:3058-3065.
9. 9. Yang HH, Vesico R, Schenkein D, Berenson JR. Ян HH, пузырно R, Schenkein D, Беренсон JR. A prospective, open-label safety and efficacy study of combination treatment with bortezomib (PS-341, Velcade) and melphalan in patients with relapsed or refractory multiple myeloma. Перспективной, открытой этикеткой безопасности и эффективности исследований комбинированного лечения с bortezomib (PS-341, Velcade) и мелфалана у пациентов с рецидивирующей или резистентной множественной миеломой. Clin Lymphoma. Clin лимфома. 2003;4:119-22. 2003; 4:119-22.
10. 10. Zangari M, Barlogie B, Hollmig K, et al. Zangari М, Barlogie B, Hollmig K, и др.. Marked activity of Velcade plus thalidomide (V+T) in advanced refractory multiple myeloma (MM). Помечено деятельности Velcade плюс талидомид (V + T) в странах с развитой огнеупорной множественной миеломы (ММ). Blood. Кровь. 2004;104. 2004; 104. Abstract 1480. Аннотация 1480.
11. 11. Jagannath S. Commentary: treating multiple myeloma with proteasome inhibitors. Джаганнатха С. Комментарий: лечение множественной миеломы с протеасом ингибиторов. Clin Adv Hematol Oncol. Adv Clin Oncol Hematol. 2005; 3(suppl 9):19-22. 2005; 3 (9 Suppl) :19-22.
http://www.cancernews.com/data/Article/278.asp
Authored by: Judah Friedman, MD and Andrzej J. Jakubowiak MD, Ph.D. Автором: Иуда Фридман, MD и Анджея J. Якубовяк MD, Ph.D.
Division of Hematology/Oncology, Department of Internal Medicine Отдел гематологии / онкологии, Департамент по внутренней медицине
University of Michigan, Ann Arbor, MI 48109-0848 Мичиганского университета, Ann Arbor, MI 48109-0848
Abstract: Velcade is a new drug that acts in a different way from typical chemotherapy drugs. Аннотация: Velcade это новое лекарство, которое действует иначе, чем типичный химиотерапевтических препаратов. It is rapidly becoming a standard treatment for patients with multiple myeloma who have relapsed after other treatments, and is now being explored in clinical trials in newly diagnosed patients. Он быстро становится стандартом для лечения больных с множественной миеломой, которые уже рецидив после других методов лечения, и сейчас изучается в ходе клинических испытаний во вновь диагностированных пациентов. This article describes how this new drug works, its side effects, and its effectiveness. В данной статье описывается, как эта новая работа над наркотиками, его побочные эффекты, и ее эффективность. It also discusses new areas of research with Velcade in patients with multiple myeloma. В нем также обсуждаются новые области исследований с Velcade у больных с множественной миеломой.
Article: Velcade (bortezomib is the generic name) was approved by the Food and Drug Administration (FDA) in May 2003 for patients with multiple myeloma who had recurrence of disease after other treatments. Статья: Velcade (bortezomib это общее название) была утверждена продуктами питания и лекарствами (FDA) в мае 2003 года для пациентов с множественной миеломой, которые были повторения заболевания после других методов лечения. It is the first proteasome inhibitor to be tested in humans and in early clinical trials Velcade showed impressive anticancer activity in patients with multiple myeloma. Это первый ингибитора протеасом пройти тестирование на людях, а в начале клинических испытаний показали впечатляющие Velcade противоопухолевых препаратов у пациентов с множественной миеломой. The proteasome is a multi-enzyme complex present in all cells that normally degrades proteins that regulate cell growth and proliferation. Протеасом является многопрофильным комплексом фермент присутствует во всех клетках, которые обычно ухудшает белки, которые регулируют клеточный рост и пролиферацию. Such degradation is important for normal cellular function since it allows the cell to remove defective proteins that are no longer useful; proteasomes, therefore, 'clean-up' the cell. Такая деградация имеет важное значение для нормального клеточного функцию, так как она позволяет ячейке удалить дефектные белки, которые более не являются полезными; протеасомы, следовательно, 'очистки' клетки. The ability of Velcade to inhibit the proteasome in myeloma cells results in the accumulation of excessive levels of these defective proteins. Velcade способностью ингибировать протеасом в миеломы клеток приводит к накоплению избыточных количествах эти дефектные белки. This forces the cell to undergo a specific type of cell death called apoptosis. Это заставляет клетку пройти определенный тип гибели клеток называется апоптоз. Inhibition of the proteasome has also been shown to interfere with growth signals from other cells in the bone marrow which can stimulate myeloma cells. Ингибирование протеасом также была показана мешать росту сигналов от других клеток в костном мозге, которые могут стимулировать клеток миеломы. Thus, Velcade is a unique drug that does not work like typical chemotherapy agents that directly damage the DNA of rapidly dividing cells. Таким образом, Velcade это уникальный препарат, который не работает как типичная химиотерапии агентов, которые непосредственно повреждать ДНК быстро делящихся клеток.
Velcade's dosing and administration schedule have been well established. Дозирование Velcade и администрацией графиком были хорошо известны. It is administered intravenously (through a vein) over three to five seconds twice per week for 2 weeks followed by a 10 day rest period (or in terms of a 21-day cycle: days 1,4, 8 and 11). Она вводится внутривенно (через вену) в течение трех-пяти секунд два раза в неделю в течение 2 недель с последующим 10-дневный период отдыха (или в условиях 21-дневный цикл: дни 1,4, 8 и 11). It is usually given for a maximum of 8 cycles, but if a patient has a good anti-cancer response and minimal side effects, then additional maintenance dosing may be given for a longer period of time. Это обычно предоставляется на срок не более 8 циклов, но если пациент имеет хорошее противораковое реагирования и минимальными побочными эффектами, то дополнительные дозирования обслуживание может быть предоставлено в течение более длительного периода времени. It is also common practice, for oral dexamethasone, a drug commonly used for multiple myeloma, to be given along with Velcade to improve the chance for response if little benefit is noted after the initial two cycles of Velcade alone. Это также общепринятая практика, для устного дексаметазон, препарат обычно используется для множественной миеломы, следует уделять вместе с Velcade для улучшения шансов на ответ мало пользы, если это заметил, что после первых двух циклах Velcade одиночку.
Velcade's anti-cancer activity has also been well established in Phase I, II and III clinical trials. Velcade's анти-рак деятельность также была также создана в рамках Фазы I, II и III клинических испытаний. Phase I studies are done to determine the safety of a drug by treating patients with progressively higher doses and observing them closely for side effects (toxicity). Первый этап исследования проводятся, чтобы определить безопасность препарата по лечению пациентов с постепенного повышения дозы и наблюдая их тесной связи с побочными эффектами (токсичность). A dose that causes an acceptable level of side effects is then chosen for future studies. Дозы, что приводит к приемлемому уровню побочных эффектов, тогда выбрали для будущих исследований. In a Phase II trial the chosen drug dose is given to patients with a specific type of cancer to determine if the drug has anti-cancer activity, meaning can the drug shrink the tumor or improve the patient's symptoms. В суде второй этап выбрали дозу препарата дается пациентам с конкретным типом рака, чтобы определить, наркотики противоопухолевой активностью, то есть можно наркотиков уменьшить опухоль или улучшение симптомов пациента. In a Phase III trial, patients with a specific cancer are randomly assigned to receive either the new drug (or treatment) or standard treatment. В испытании III фазы, пациенты с раком конкретные рандомизированы на получение либо новый препарат (или лечения) или стандартное лечение. The response rate and survival of each group of patients can be compared to determine if the new treatment is better than the pre-existing standard therapy. Оцените ответ и выживания каждой группы больных можно сравнить, чтобы определить, новый метод лечения лучше, чем уже существующие стандартные методы лечения. Many times a Phase III trial is required for a drug to receive approval from the FDA. Много раз третья стадия испытаний необходима для наркотиков получать одобрение со стороны FDA.
In a large, multi-center, Phase II trial (called the SUMMIT trial), 193 patients with relapsed multiple myeloma were treated with Velcade. В целом, Multi-центра, суд второй этап (так называемый суд стран), 193 пациентов с рецидивирующей множественной миеломой лечили Velcade. Thirty-five percent of patients showed a significant fall in their myeloma protein (1). Тридцать пять процентов пациентов показали значительное падение их миеломы белка (1). Such a fall in the myeloma protein is called either a partial response (declines by >50 %) or a complete response or near complete response (complete or almost complete normalization of the myeloma protein). Такое падение в миеломы белка называется либо частичный ответ (снижение на> 50%) или полный ответ или вблизи полного ответа (полной или почти полной нормализации миеломы белка). The overall response rate is defined as the percentage of patients who achieve either a partial, complete or near complete response. Общее число ответов определяется как процент пациентов, которым добиться как частичное, полное или почти полное ответ. In the SUMMIT trial, 10% of patients experienced a complete or near complete response and 18% had a partial response. В ходе разбирательства высшем уровне 10% пациентов наблюдается полное или почти полное реагирование и 18% имели частичный ответ. Importantly, over 90% of the patients in this trial had previously received three or more types of treatment for their disease and had not responded to their most recent treatment. Важно отметить, что более 90% пациентов в этом процессе ранее получил три или более видов обращения за их болезни и не ответили на их последнем обращении. The median duration of response to Velcade was 12 months, and patients with a response had improvement in quality of life, kidney function, and blood counts. Средняя продолжительность ответа на Velcade составляет 12 месяцев, и у пациентов с ответом было улучшение качества жизни, функцию почек и крови.
In a recent large, randomized, multi-center trial (the APEX trial), the effectiveness of Velcade was compared to dexamethasone in 669 patients with relapsed multiple myeloma (2). В одном из последних больших рандомизированных многоцентровых суд (суд первой вершины), эффективность Velcade была по сравнению с дексаметазоном 669 пациентов с рецидивирующей множественной миеломой (2). The overall response rate was 38% in patients treated with Velcade and 18% in patients treated with dexamethasone. Общий уровень ответа составил 38% пациентов, получавших Velcade и 18% у больных, получавших дексаметазон. Thirteen percent of patients who received Velcade achieved either a complete or near complete response and 32% had a partial response. Тринадцать процентов пациентов, которые получили Velcade добиться либо полного или почти полного ответа и 32% имели частичный ответ. In contrast, only 2% who received dexamethasone achieved a complete or near complete reduction in the myeloma protein. В противоположность этому, только 2% тех, кто получил дексаметазон достигли полного или почти полного сокращения миеломы белка. Importantly, one-year survival was 80% in patients treated with Velcade versus 66% in those treated with dexamethasone. Важно отметить, что одна-летняя выживаемость составила 80% у больных с Velcade против 66% у пациентов с дексаметазоном. Response to Velcade is rapid, usually occurring within one or two cycles of the therapy. Ответ на Velcade является быстрым, как правило, происходит в течение одного или двух циклов терапии. Based on the effictiveness demonstrated in these trials, Velcade has become a standard treatment for patients with myeloma who have relapsed following initial treatment.. На основании effictiveness показали в этих испытаниях, Velcade стало стандартом для лечения пациентов с миеломой, которые уже рецидив после первоначального лечения .. Additionally, Velcade, unlike other anti-myeloma drugs such as melphalan, does not damage the blood stem cells and can therefore be given prior to a bone marrow transplant. Кроме того, Velcade, в отличие от других анти-миелома наркотики, такие как мелфалана, не наносит ущерба стволовых клеток крови и поэтому могут быть даны до пересадки костного мозга. Also, Velcade remains effective in patients whose myeloma cells exhibit a genetic deletion of DNA on chromosome 13q, an abnormality that confers resistance to several other anti-myeloma drugs (3). Кроме того, Velcade остается эффективным у больных миеломой, клетки которых обладают генетическими удаления ДНК на хромосоме 13q, аномалия, которая дает сопротивление к ряду других анти-миелома наркотиков (3).
Velcade does have side effects such as nausea, vomiting, diarrhea, constipation, thrombocytopenia (low platelet count), fatigue, numbness or pain in the hands and feet, anemia (low red blood cell count), fever, and low blood pressure. Velcade имеет побочные эффекты, такие как тошнота, рвота, диарея, запор, тромбоцитопения (низкое количество тромбоцитов), слабость, онемение или боль в руках и ногах, анемия (низкое количество красных кровяных телец), высокая температура и низкое давление крови. Although a significant decrease in the platelet count (platelets circulate in the blood and prevent bleeding) occurs in about 30% of patients, the platelet count usually rebounds quickly before the next cycle of treatment (4). Несмотря на значительное уменьшение количества тромбоцитов (тромбоциты циркулировать в крови и предотвращения кровотечения) встречается примерно у 30% пациентов, тромбоцитов обычно подборов быстро, до следующего цикла лечения (4). Numbness or pain in the hands and feet develops in 30-40% of patients. Онемение или боль в руках и ногах развивается у 30-40% больных. The condition is more frequent in those who have preexisting nerve injury (as can occur in patients with diabetes) or who have previously received certain types of chemotherapy (such as vincristine) that can cause nerve damage. Состояние чаще встречается в тех, кто ранее существовавшие повреждение нерва (как это происходит у больных с сахарным диабетом), или которые ранее получили определенные виды химиотерапии (такие, как винкристин), которые могут причинить повреждения нерва. In the initial phase II studies, 18% of patients discontinued Velcade therapy due to drug-related side effects (1). На начальном этапе исследования II, 18% пациентов прекращен Velcade терапии из-за связанных с наркотиками побочных эффектов (1). In the large APEX trial, 37% of patients discontinued Velcade early due to side effects (2). В большом суд APEX, 37% пациентов Velcade прекращен досрочно из-за побочных эффектов (2). Reductions in the dose of Velcade can be made to improve or lessen certain side effects. Сокращения в дозе Velcade может быть сделано для улучшения или уменьшить определенные побочные эффекты.
Given the impressive response rates seen in patients with relapsed myeloma, Velcade is now undergoing testing in patients with symptomatic, newly diagnosed multiple myeloma. С учетом впечатляющих темпов ответ наблюдается у пациентов с рецидивирующей миеломы, Velcade сейчас проходит испытания у больных с симптомами, впервые диагностированных множественной миеломой. In two small trials, the combination of Velcade and dexamethasone as initial therapy resulted in an overall response rate greater than 65%, with over 20% of patients achieving a complete or near complete response (5,6). В двух небольших испытаний, сочетание Velcade и дексаметазона в качестве начальной терапии привело к общей доли ответов больше чем на 65%, причем более 20% пациентов, у которых полностью или почти полного ответа (5,6). This high level of complete response is usually seen only after high-dose chemotherapy and stem cell transplantation. Такой высокий уровень полный ответ, как правило, рассматривается только после высокой дозы химиотерапии и трансплантации стволовых клеток. Most patients on these trials were able to complete Velcade therapy, and all were subsequently able to undergo successful stem cell harvest for stem cell transplantation. Большинство пациентов на эти судебные процессы были в состоянии завершить Velcade терапии, и все они были впоследствии способных к успешному урожай стволовых клеток для трансплантации стволовых клеток.
Studies in the laboratory or in animals have shown a potential benefit of combining Velcade with traditional chemotherapeutic agents. Исследования, проведенные в лаборатории или на животных показали потенциальную выгоду от объединения Velcade с традиционными химиотерапевтических агентов. Research in myeloma cell lines demonstrated that Velcade made the cells more susceptible to traditional chemotherapeutic drugs, such as doxorubicin and melphalan (7). Исследования в линиях миеломой показал, что клетка Velcade сделало клетки более восприимчивыми к традиционной химиотерапевтических препаратов, таких как доксорубицин и мелфалана (7). However, this was not the case for dexamethasone. Однако это не относится к дексаметазона. Importantly, myeloma cell lines that were resistant to doxorubicin, became sensitive to doxorubicin in the presence of Velcade. Важно отметить, что линия миеломы клетке, которые были устойчивы к доксорубицину, стала чувствительной к доксорубицину в присутствии Velcade. For example, treatment of myeloma cells from a patient with refractory multiple myeloma with doxorubacin or Velcade alone did not result in cell death. Например, лечение миеломы клетки больного с множественной миеломой огнеупорной с doxorubacin или Velcade сама по себе не приводят к гибели клеток. However, the combination of the two drugs resulted in significant cell death. Однако, сочетание этих двух препаратов привело к значительному клеточной гибели.
Early clinical testing of Velcade and doxil (a different formulation of doxorubicin) in patients with relapsed malignancies, showed that 16 of 22 patients with multiple myeloma had a significant response (8). Ранние клинические испытания и Velcade доксил (различные формулировки доксорубицина) у пациентов с рецидивом злокачественные опухоли, показало, что 16 из 22 больных с множественной миеломой, оказала значительное ответ (8). Another study of Velcade and melphalan showed a response rate of 50%, with minimal toxicity (9). Еще одно исследование о Velcade и мелфалана показал ответ ставке 50%, при минимальной токсичностью (9). The combination of Velcade and thalidomide appears equally promising with an overall response rate of 60% and a near complete response rate of 20% in patients with relapsed myeloma (10). Сочетание Velcade и талидомид представляется перспективным с одинаковой скоростью общий ответ 60% и почти полное отклик от 20% у пациентов с рецидивирующей миеломы (10). Many of these combinations with Velcade and other drugs are currently being further evaluated in large phase III randomized trials (11). Многие из этих комбинаций с Velcade и других наркотиков в настоящее время оценивается в дальнейшем большой этап III рандомизированных исследований (11).
Because of the high level of anti-myeloma activity seen with Velcade alone, and the high response rates noted when Velcade is used with doxil or dexamethasone we are testing the combination of all three agents in patients with both relapsed and newly diagnosed, symptomatic multiple myeloma. Из-за высокого уровня по борьбе с миеломой, деятельность рассматривается с Velcade в одиночку, и высокие показатели отмечены при ответе Velcade используется с доксил или дексаметазон мы проводим тестирование сочетание всех трех препаратов у больных с рецидиве и вновь выявленных, симптоматической множественной миеломы . In the setting of relapsed disease, we have treated over 20 patients and noted that over 80% have demonstrated either a complete or partial response. В настройках рецидив болезни, мы рассматривали более 20 пациентов и отметили, что более 80% продемонстрировали либо полного или частичного ответа. While these results using combinations of Velcade and traditional chemotherapy are encouraging, they are early, and will need to be confirmed by larger trials in more patients. Хотя эти результаты с помощью комбинаций Velcade и традиционной химиотерапии обнадеживают, они рано, и необходимо будет подтверждена больших испытаний в более пациентов.
In summary, Velcade is showing impressive results in patients with relapsed multiple myeloma and is being tested in clinical trials in newly diagnosed patients. В целом, Velcade демонстрирует впечатляющие результаты у пациентов с рецидивом множественной миеломой, и в настоящее время проходят клинические испытания во вновь диагностированных пациентов. The role of Velcade combined with traditional chemotherapy and its role in relation to traditional bone marrow transplant remains to be determined from future clinical trials. Роль Velcade в сочетании с традиционной химиотерапией и его роли по отношению к традиционной трансплантации костного мозга еще предстоит определить в будущих клинических испытаниях.
Additional Authors: Дополнительная Авторы:
Works Cited: Работы, ссылающиеся:
1. 1. Richardson PG, Barlogie B, Berenson J, et al. Ричардсон П.Г., Barlogie B, J Беренсон и др.. A phase 2 study of bortezomib in relapsed, refractory myeloma. 2 этап изучения bortezomib в рецидиве, огнеупорной миеломой. N Engl J Med. N Engl J Med. 2003;348:2609-2617. 2003; 348:2609-2617.
2. 2. Richardson PG, Sonneveld P, Schuster MW, et al. Ричардсон П.Г., Sonneveld P, Шустер МВт, и др.. Bortezomib or high-dose dexamethasone for relapsed multiple myeloma. Bortezomib или высокими дозами дексаметазона рецидивирующей множественной миеломой. N Engl J Med. N Engl J Med. 2005;352:2487-2498. 2005; 352:2487-2498.
3.Richardson PG, Barlogie B, Berenson J, et al. 3.Richardson П.Г., Barlogie B, J Беренсон и др.. Clinical factors predictive of outcome with bortezomib in patients with relapsed, refractory multiple myeloma. Клинические факторы прогнозировать исход с bortezomib у пациентов с рецидивом, огнеупорной множественной миеломы. Blood. Кровь. 2005; 106:2977-81. 2005; 106:2977-81.
4. 4. Lonial S, Waller EK, Richardson PG, et al. Lonial S, Уоллер Е.К., Ричардсон П. и др.. Risk factors and kinetics of thrombocytopenia associated with bortezomib for relapsed, refractory multiple myeloma. Факторы риска и кинетики тромбоцитопения связаны с рецидивирующей bortezomib, огнеупорной множественной миеломы. Blood. Кровь. 2005; 106:3777-3784. 2005; 106:3777-3784.
5. 5. Jagannath S, Durie B, Wolf JL, et al. Джаганнатха S, B Durie, Wolf JL, и др.. Bortezomib therapy alone and in combination with dexamethasone for previously untreated symptomatic multiple myeloma. Bortezomib терапии отдельно и в сочетании с дексаметазоном для ранее не получавших лечения симптоматической множественной миеломы. Br J Haematol. Br J Haematol. 2005; 129:776-83. 2005; 129:776-83.
6. 6. Harousseau JL, Attal M, Leleu X, et al. Harousseau JL, Аттал М, Leleu X и др.. Bortezomib (Velcade) plus dexamethasone as induction treatment prior to autologous stem cell transplantation in patients with newly diagnosed multiple myeloma: preliminary results of an IFM phase II study. Bortezomib (Velcade) плюс дексаметазон как индукция лечения до аутологичной трансплантации стволовых клеток у пациентов с недавно диагностированной множественной миеломой: предварительные результаты исследований IFM фаза II. Blood. Кровь. 2004;104. 2004; 104. Abstract 1490. Аннотация 1490.
7. 7. Mitsiades N, Mitsiades CS, Richardson PG, et al. Mitsiades N, Mitsiades CS, Ричардсон П. и др.. The proteasome inhibitor PS-341 potentiates sensitivity of multiple myeloma cells to conventional chemotherapeutic agents: therapeutic applications. Ингибитора протеасом PS-341 потенцирует чувствительность клеток множественной миеломы с обычными химиотерапевтических агентов: терапевтического применения. Blood. Кровь. 2003;101:2377-2380. 2003; 101:2377-2380.
8. 8. Orlowski RZ, Voorhees PM, Garcia RA, et al. Орловский Р.З., Voorhees PM, Р. Гарсия, и др.. Phase I trial of the proteasome inhibitor bortezomib and pegylated liposomal doxorubicin in patients with advanced hematologic malignancies. Первый этап судебного разбирательства по делу протеасом bortezomib ингибитора и ПЭГ липосомальная доксорубицин у больных с прогрессирующим онкогематологическими заболеваниями. Blood. Кровь. 2005;105:3058-3065. 2005; 105:3058-3065.
9. 9. Yang HH, Vesico R, Schenkein D, Berenson JR. Ян HH, пузырно R, Schenkein D, Беренсон JR. A prospective, open-label safety and efficacy study of combination treatment with bortezomib (PS-341, Velcade) and melphalan in patients with relapsed or refractory multiple myeloma. Перспективной, открытой этикеткой безопасности и эффективности исследований комбинированного лечения с bortezomib (PS-341, Velcade) и мелфалана у пациентов с рецидивирующей или резистентной множественной миеломой. Clin Lymphoma. Clin лимфома. 2003;4:119-22. 2003; 4:119-22.
10. 10. Zangari M, Barlogie B, Hollmig K, et al. Zangari М, Barlogie B, Hollmig K, и др.. Marked activity of Velcade plus thalidomide (V+T) in advanced refractory multiple myeloma (MM). Помечено деятельности Velcade плюс талидомид (V + T) в странах с развитой огнеупорной множественной миеломы (ММ). Blood. Кровь. 2004;104. 2004; 104. Abstract 1480. Аннотация 1480.
11. 11. Jagannath S. Commentary: treating multiple myeloma with proteasome inhibitors. Джаганнатха С. Комментарий: лечение множественной миеломы с протеасом ингибиторов. Clin Adv Hematol Oncol. Adv Clin Oncol Hematol. 2005; 3(suppl 9):19-22. 2005; 3 (9 Suppl) :19-22.
http://www.cancernews.com/data/Article/278.asp
Tuesday, January 12, 2010
ResearchBLOG: Новая стратегия для лечения ракаResearchBLOG Заметки
Новая стратегия для лечения рака
Субботы, 26 Декабря 2009 в 4:00 вечера
Для многих раковых лет прошли лечение от хирургия, химиотерапия или лучевая терапия - с разной степенью успеха. Часто эти методы лечения сопровождается значительными побочными эффектами, и в частности по отношению к лучевой и химиотерапии, не являются целевыми и конкретными. Центральное место в этих усилиях лечения является понимание механизмов, лежащих биологию раковых клеток. Концептуальном, рак является паразитом вторжение или сосуществующих с хостом (пациента). В экологических условий принимающей паразита отношения могут быть стабильными в течение периода времени, предусмотренного в определенной степени сбалансированности в отношениях сохраняется. В соответствии с этой теории является то, что целый ряд совместных рак сосуществуют с их хозяев нередко в течение ряда лет, прежде чем становятся очевидными. Процедуры с химиотерапией и / или лучевой терапии может привести к нарушению баланса путем размещения селективного давления и, таким образом, по сути, говорят в пользу роста более злокачественные клоны в биомассе раковых клеток. Это дает "зеленый свет", как это было до вторжения раком клетки и распространяться - что ведет к последующей трагической кончины больного (хост). Таким образом, четко признательность экологии, а также молекулярная патология рака в отношении своего хозяина-человека имеет жизненно важное значение в наших усилиях по ограничению и / или удаления нежелательных "паразитов".
Что касается лечения, он, несомненно, будет замечательно, что лекарственная терапия, что является обратимым, не токсичен для нормальных тканей в то время ориентированы на злокачественные клетки, проста в применении и относительно недорогой. Новый терапии на основе, например, реовирус целенаправленного уничтожения раковых клеток показали, обещают еще требует обширных изменений, чтобы превратиться в практическую реальность (Ален и др.). Эти методы требуют предоставления генетически модифицированных вирусов нацеленная на раковые клетки более нормальных клеток. Поэтому, как и различные стратегии генной терапии, эти методы требуют введения нового генетического материала в принимающую. Как генная терапия не всегда обратимы и общей цитотоксичности не очень хорошо понимает то такие генетические подходы должны быть предприняты весьма осторожно. В частности, не легко обратимы является вопросом, что если они дестабилизируют паразита и хозяина, то отношение значительной нежелательные последствия могли бы следовать.
Как уже было отмечено выше, не может быть никаких сомнений, что если естественный и легко обратимо лекарственной терапии могут быть разработаны, который поможет в нашей борьбе против злокачественных то, что будет представлять собой крупный шаг вперед для медицины. Например, пенициллин представляет собой природный лекарственной терапии против инфекционных микроорганизмов, которые оказались очень успешными - так почему же не развивать другие таких препаратов, направленных против других важных заболеваний человека?
Вся эта концепция была в действительности побудило мое внимание в ходе обсуждений с членами медицинского персонала (Мисс А.А.) в отношении антибиотиков для моих пациентов. Мой совет для персонала и пациентов является зачастую ориентированные вдоль линий "Go Green" на использование антибиотиков, что максимальные выгоды могут быть получены. Иными словами, свести к минимуму использование рецепту. Хотя обзор литературы по этому вопросу, я наткнулся на последнюю работу по лечению талассемии с антибиотиками в надежде на новые лекарства от этой болезни. Интересно также, мисс А. страдает от талассемии - несовершеннолетний вариант. Это побудило моего дальнейшего изучения таких предлагаемого лечения романа. Интересно, что в последнее время работы в талассемии (Сальватори и др.) Показывает успешное производство полной длины бета-глобина и функциональных гемоглобин взрослого от G418 (аминогликозидов) лечение эритроидной клеток-предшественников. Аминогликозиды имеют интересное и очень полезное свойство позволяющее сквозного чтения преждевременных кодонов прекращение, вызванные мутациями вздор что позволяет полную длину белки который будет производиться. Признаются Родной кодонов остановки. Хотя и очень полезным в качестве лекарственного средства для лечения будущей талассемии она ставит вопрос - смогут ли этот вид лечения будет применяться к другим процессам болезнь?
Аминогликозиды представляют собой большой массив природного наркотиков, получаемых из Streptomyces и Micromonospora видов. Они включают в себя несколько структур с сахаром амино-группы. Теоретически, большое количество биологически активные аналоги могут быть синтезированы и протестированы на эффективность, минимальные побочные эффекты с максимальной выгодой для того, чтобы предоставлять наиболее терапевтическую ценность, а также обратить внимание на дозировку. Кроме того, Ataluren, oxidazole сопряженные (nonaminoglycoside), ранее известный как PTC124, это роман малого молекулярно-агента, который, как рибосомы аминогликозидов позволяющий преодолеть преждевременное прекращение кодонов. Он чувствителен к типу стоп-кодон и работает наиболее эффективно для УЗА преждевременно кодона в последовательности. В генетических заболеваний, таких, как талассемия и кистозный фиброз и мышечной дистрофии Дюшенна она обладает огромным потенциалом, чтобы помочь позволить нормальное образование белка происходят. Более того, она приступила к окончательному этапу клинических испытаний таких наследственных болезней человека (см. Ataluren).
Ataluren был опробован в клинических исследованиях добровольцев для изучения безопасности дозировку, которая будет применяться правило, случаи заболевания. Никаких существенных побочных эффектов были отмечены после устного положения 50 мг / кг дважды в день. Примечательно, что в иммуноблот анализы мононуклеарных клеток периферической крови, как представляется, не посторонний для чтения через нормального кодонов остановка ведет к удлинению белка. Наблюдались Безопасный фармакокинетика.
Вдохновленный чтением этих исследований моего дальнейшего изучения литературы показало очень интересный документ, в котором последний демонстрирует по мета-анализ вздор вызывающие мутации человеческого генетического заболевания (Смерть и др.), Что опухолевые гены-супрессоры выставки непропорционально большое число вздор мутационных изменений. Онкогенов экспонирования основном миссенс изменения. Оба соматические, а также половые мутации в генах супрессоров опухолей, как представляется, в значительном числе случаев вздор мутаций. Чепуха мутаций в этом контексте привести к недоразумениям опосредованное распада нестабильных мРНК. Таким образом, на третью Эффект удалены Теоретически таким образом, позволяющий опухолей.
В литературе имеются яркие примеры участия вздор мутации инактивируют ключевые гены-супрессоры опухолей. Половые вздор мутаций при раке молочной железы гены восприимчивости 1 и 2 (BRCA1, 2) очень часто встречаются вздором мутантов. Оба BRCA1и BRCA2 очень важно опухолевые гены-супрессоры, участвующих в репарации ДНК, что, если инактивированная, в значительной степени предрасполагают к отдельным рак молочных желез и других видов рака. Другая работа показала высокий уровень вздор мутационных изменений в p53 метастазы в печени (Мияки и др.) О раке ободочной над опухоли ограничена самой толстой кишки. Таким образом вздор мутация гена p53 (один из ключевых генов супрессоров опухоли) коррелирует с распространением рака толстой кишки в печень. Если это распространение может быть предотвращено путем восстановления активности p53 у больных с первичным раком ободочной то выживаемость может быть значительно улучшен за этой формой рака. Другой Исследование также показало, Значительное число вздор мутации р53 в саркомы.
Первый генов супрессоров опухоли быть обнаружены является продуктом генной ретинобластома (Rb). Мутации Rb лицам предрасположенных к развитию опухолей глаза, Ретинобластома. Очень важно, в обзор ретинобластомы мутаций генов половых путем мета-анализа, нонсенс мутации являются наиболее частыми при возникновении 43 процентов.
Поскольку в настоящее время принято считать, что в случае инициирования большинство видов рака, когда опухолевые гены-супрессоры являются мутировал то, очевидно, из этих исследований сообщается, что модель можно увидеть здесь, в эту чушь мутации являются основным игроком в этом процессе инактивации. Таким образом, представляется очевидным, что если можно было бы исправить эти мутации IN VIVO то, что будет в значительной степени защитить человека от развития инвазивного и часто роковую раком. С недавних успехов Прогноз для аминогликозидов для лечения талассемии на основе коррекции вздор мутации кодона, а также Ataluren для использования в клинических испытаниях различными генетическими заболеваниями, то логично применять аналогичную линию мышления к коррекции вздор подавитель опухоли мутационного дефектов. Очевидно, что этот вид лечения подхода потребуется время, чтобы развиваться и совершенной. Различных производных аминогликозидов, а также oxidazole конъюгаты должны быть проверены и дальнейшие производные могут быть разработаны для максимальной выгодой по поводу возможных побочных эффектов, в дополнение к внимание на дозировку графиков. Тем не менее, этот подход, безусловно, заслуживает серьезного рассмотрения и может иметь серьезные последствия, если бы развитые надлежащим образом. Такая схема будет относительно экономически эффективным, обратимым и целенаправленные и с соответствующей сопряженной и дозы режимов несколько побочных эффектов.
Генная терапия стратегии в целях устранения вздор мутаций в человеческом генетические заболевания считается использование вздор тРНК подавитель (Аткинсон и др.). Одним из важных вопросов в попытках такого типа является то, что возврата супрессорной тРНК отсутствие конкретности в признании вздор мутационных изменений (преждевременное прекращение кодонов) на родном кодонов прекращения. Хотя генная терапия может рассматриваться для будущих судебных процессов в некоторых случаях, например, где p12, регулятор клеточного цикла и супрессоров опухолей, был использован с рядом преимуществ, в животных моделях этаже рот карциномы (Фигейредо и др.). Опять же, однако, сопутствующих проблем с генной терапией стратегии в отношении обратимости и другие последствия остаются, как это предлагается выше.
Таким образом, в целом, с учетом большого числа мутаций вздор сообщили, что действуют в плане удаления опухоли функции генов супрессоров и видим число в настоящее время разрабатывает лекарства для лечения, которые просты, обратимы, нетоксичные и эффективные против человеческого кодон вздор опосредованное генетические заболевания имеет большой смысл применять такие стратегии в области наркотиков к раку. Выгод, вытекающих из этого на подходе, в случае успеха, могут быть действительно огромными.
http://zh-cn.facebook.com/note.php?note_id=226171292481&comments&ref=mf
Новая стратегия для лечения рака
Субботы, 26 Декабря 2009 в 4:00 вечера
Для многих раковых лет прошли лечение от хирургия, химиотерапия или лучевая терапия - с разной степенью успеха. Часто эти методы лечения сопровождается значительными побочными эффектами, и в частности по отношению к лучевой и химиотерапии, не являются целевыми и конкретными. Центральное место в этих усилиях лечения является понимание механизмов, лежащих биологию раковых клеток. Концептуальном, рак является паразитом вторжение или сосуществующих с хостом (пациента). В экологических условий принимающей паразита отношения могут быть стабильными в течение периода времени, предусмотренного в определенной степени сбалансированности в отношениях сохраняется. В соответствии с этой теории является то, что целый ряд совместных рак сосуществуют с их хозяев нередко в течение ряда лет, прежде чем становятся очевидными. Процедуры с химиотерапией и / или лучевой терапии может привести к нарушению баланса путем размещения селективного давления и, таким образом, по сути, говорят в пользу роста более злокачественные клоны в биомассе раковых клеток. Это дает "зеленый свет", как это было до вторжения раком клетки и распространяться - что ведет к последующей трагической кончины больного (хост). Таким образом, четко признательность экологии, а также молекулярная патология рака в отношении своего хозяина-человека имеет жизненно важное значение в наших усилиях по ограничению и / или удаления нежелательных "паразитов".
Что касается лечения, он, несомненно, будет замечательно, что лекарственная терапия, что является обратимым, не токсичен для нормальных тканей в то время ориентированы на злокачественные клетки, проста в применении и относительно недорогой. Новый терапии на основе, например, реовирус целенаправленного уничтожения раковых клеток показали, обещают еще требует обширных изменений, чтобы превратиться в практическую реальность (Ален и др.). Эти методы требуют предоставления генетически модифицированных вирусов нацеленная на раковые клетки более нормальных клеток. Поэтому, как и различные стратегии генной терапии, эти методы требуют введения нового генетического материала в принимающую. Как генная терапия не всегда обратимы и общей цитотоксичности не очень хорошо понимает то такие генетические подходы должны быть предприняты весьма осторожно. В частности, не легко обратимы является вопросом, что если они дестабилизируют паразита и хозяина, то отношение значительной нежелательные последствия могли бы следовать.
Как уже было отмечено выше, не может быть никаких сомнений, что если естественный и легко обратимо лекарственной терапии могут быть разработаны, который поможет в нашей борьбе против злокачественных то, что будет представлять собой крупный шаг вперед для медицины. Например, пенициллин представляет собой природный лекарственной терапии против инфекционных микроорганизмов, которые оказались очень успешными - так почему же не развивать другие таких препаратов, направленных против других важных заболеваний человека?
Вся эта концепция была в действительности побудило мое внимание в ходе обсуждений с членами медицинского персонала (Мисс А.А.) в отношении антибиотиков для моих пациентов. Мой совет для персонала и пациентов является зачастую ориентированные вдоль линий "Go Green" на использование антибиотиков, что максимальные выгоды могут быть получены. Иными словами, свести к минимуму использование рецепту. Хотя обзор литературы по этому вопросу, я наткнулся на последнюю работу по лечению талассемии с антибиотиками в надежде на новые лекарства от этой болезни. Интересно также, мисс А. страдает от талассемии - несовершеннолетний вариант. Это побудило моего дальнейшего изучения таких предлагаемого лечения романа. Интересно, что в последнее время работы в талассемии (Сальватори и др.) Показывает успешное производство полной длины бета-глобина и функциональных гемоглобин взрослого от G418 (аминогликозидов) лечение эритроидной клеток-предшественников. Аминогликозиды имеют интересное и очень полезное свойство позволяющее сквозного чтения преждевременных кодонов прекращение, вызванные мутациями вздор что позволяет полную длину белки который будет производиться. Признаются Родной кодонов остановки. Хотя и очень полезным в качестве лекарственного средства для лечения будущей талассемии она ставит вопрос - смогут ли этот вид лечения будет применяться к другим процессам болезнь?
Аминогликозиды представляют собой большой массив природного наркотиков, получаемых из Streptomyces и Micromonospora видов. Они включают в себя несколько структур с сахаром амино-группы. Теоретически, большое количество биологически активные аналоги могут быть синтезированы и протестированы на эффективность, минимальные побочные эффекты с максимальной выгодой для того, чтобы предоставлять наиболее терапевтическую ценность, а также обратить внимание на дозировку. Кроме того, Ataluren, oxidazole сопряженные (nonaminoglycoside), ранее известный как PTC124, это роман малого молекулярно-агента, который, как рибосомы аминогликозидов позволяющий преодолеть преждевременное прекращение кодонов. Он чувствителен к типу стоп-кодон и работает наиболее эффективно для УЗА преждевременно кодона в последовательности. В генетических заболеваний, таких, как талассемия и кистозный фиброз и мышечной дистрофии Дюшенна она обладает огромным потенциалом, чтобы помочь позволить нормальное образование белка происходят. Более того, она приступила к окончательному этапу клинических испытаний таких наследственных болезней человека (см. Ataluren).
Ataluren был опробован в клинических исследованиях добровольцев для изучения безопасности дозировку, которая будет применяться правило, случаи заболевания. Никаких существенных побочных эффектов были отмечены после устного положения 50 мг / кг дважды в день. Примечательно, что в иммуноблот анализы мононуклеарных клеток периферической крови, как представляется, не посторонний для чтения через нормального кодонов остановка ведет к удлинению белка. Наблюдались Безопасный фармакокинетика.
Вдохновленный чтением этих исследований моего дальнейшего изучения литературы показало очень интересный документ, в котором последний демонстрирует по мета-анализ вздор вызывающие мутации человеческого генетического заболевания (Смерть и др.), Что опухолевые гены-супрессоры выставки непропорционально большое число вздор мутационных изменений. Онкогенов экспонирования основном миссенс изменения. Оба соматические, а также половые мутации в генах супрессоров опухолей, как представляется, в значительном числе случаев вздор мутаций. Чепуха мутаций в этом контексте привести к недоразумениям опосредованное распада нестабильных мРНК. Таким образом, на третью Эффект удалены Теоретически таким образом, позволяющий опухолей.
В литературе имеются яркие примеры участия вздор мутации инактивируют ключевые гены-супрессоры опухолей. Половые вздор мутаций при раке молочной железы гены восприимчивости 1 и 2 (BRCA1, 2) очень часто встречаются вздором мутантов. Оба BRCA1и BRCA2 очень важно опухолевые гены-супрессоры, участвующих в репарации ДНК, что, если инактивированная, в значительной степени предрасполагают к отдельным рак молочных желез и других видов рака. Другая работа показала высокий уровень вздор мутационных изменений в p53 метастазы в печени (Мияки и др.) О раке ободочной над опухоли ограничена самой толстой кишки. Таким образом вздор мутация гена p53 (один из ключевых генов супрессоров опухоли) коррелирует с распространением рака толстой кишки в печень. Если это распространение может быть предотвращено путем восстановления активности p53 у больных с первичным раком ободочной то выживаемость может быть значительно улучшен за этой формой рака. Другой Исследование также показало, Значительное число вздор мутации р53 в саркомы.
Первый генов супрессоров опухоли быть обнаружены является продуктом генной ретинобластома (Rb). Мутации Rb лицам предрасположенных к развитию опухолей глаза, Ретинобластома. Очень важно, в обзор ретинобластомы мутаций генов половых путем мета-анализа, нонсенс мутации являются наиболее частыми при возникновении 43 процентов.
Поскольку в настоящее время принято считать, что в случае инициирования большинство видов рака, когда опухолевые гены-супрессоры являются мутировал то, очевидно, из этих исследований сообщается, что модель можно увидеть здесь, в эту чушь мутации являются основным игроком в этом процессе инактивации. Таким образом, представляется очевидным, что если можно было бы исправить эти мутации IN VIVO то, что будет в значительной степени защитить человека от развития инвазивного и часто роковую раком. С недавних успехов Прогноз для аминогликозидов для лечения талассемии на основе коррекции вздор мутации кодона, а также Ataluren для использования в клинических испытаниях различными генетическими заболеваниями, то логично применять аналогичную линию мышления к коррекции вздор подавитель опухоли мутационного дефектов. Очевидно, что этот вид лечения подхода потребуется время, чтобы развиваться и совершенной. Различных производных аминогликозидов, а также oxidazole конъюгаты должны быть проверены и дальнейшие производные могут быть разработаны для максимальной выгодой по поводу возможных побочных эффектов, в дополнение к внимание на дозировку графиков. Тем не менее, этот подход, безусловно, заслуживает серьезного рассмотрения и может иметь серьезные последствия, если бы развитые надлежащим образом. Такая схема будет относительно экономически эффективным, обратимым и целенаправленные и с соответствующей сопряженной и дозы режимов несколько побочных эффектов.
Генная терапия стратегии в целях устранения вздор мутаций в человеческом генетические заболевания считается использование вздор тРНК подавитель (Аткинсон и др.). Одним из важных вопросов в попытках такого типа является то, что возврата супрессорной тРНК отсутствие конкретности в признании вздор мутационных изменений (преждевременное прекращение кодонов) на родном кодонов прекращения. Хотя генная терапия может рассматриваться для будущих судебных процессов в некоторых случаях, например, где p12, регулятор клеточного цикла и супрессоров опухолей, был использован с рядом преимуществ, в животных моделях этаже рот карциномы (Фигейредо и др.). Опять же, однако, сопутствующих проблем с генной терапией стратегии в отношении обратимости и другие последствия остаются, как это предлагается выше.
Таким образом, в целом, с учетом большого числа мутаций вздор сообщили, что действуют в плане удаления опухоли функции генов супрессоров и видим число в настоящее время разрабатывает лекарства для лечения, которые просты, обратимы, нетоксичные и эффективные против человеческого кодон вздор опосредованное генетические заболевания имеет большой смысл применять такие стратегии в области наркотиков к раку. Выгод, вытекающих из этого на подходе, в случае успеха, могут быть действительно огромными.
http://zh-cn.facebook.com/note.php?note_id=226171292481&comments&ref=mf
Опубликовано в Том 113, выпуск 11 (Июнь 1,2004)
J. Clin. Инвест. 113(11): 1515-1525 (2004). DOI: 10.1172/JCI21926.
Авторское право © 2004, Американское общество клинического исследования
Обзор
Прогресс по новым стратегиям вакцины для иммунотерапии и профилактики рака
Jay A. Berzofsky1, Масаки Terabe1, О SangKon1, И. М. Беляков1, Джеффри Д. Ahlers2, John E. Janik3 и Джон Моррис3
1Молекулярная Иммуногенетика и секции по исследованию вакцин, вакцины отделения Центра по изучению рака (CCR), Национальный институт рака (НИР),
2Отдел СПИДом, Национального института аллергии и инфекционных болезней и
3Клинические испытания Team, Отделение обмена веществ, CCR, NCI, NIH, Bethesda, Maryland, США.
Адрес корреспонденции: Jay А. Berzofsky, вакцины отделения Центра по изучению рака, Национальный институт рака, Национальный институт здравоохранения, дом 10, комната 12-6B, 10 Center Drive (МСЦ # 1578), Bethesda, Maryland 20892-1578, США. Телефон: (301) 496-6874, Факс: (301) 480-0681, электронная почта: berzofsk@helix.nih.gov.
Опубликовано 1 июня 2004
В последние годы больших успехов в понимании и регулировании иммунной системе привели к новой надежды на освоение специфики своей изысканной для уничтожения раковых клеток, не затрагивая здоровых тканей. В обзоре рассматриваются основные достижения иммунологической и роман вакцина стратегий, вытекающих из этих достижений, а также ранних клинических испытаний, изучение новых подходов к лечению и профилактике рака.
Несмотря на многочисленные подходы к терапии и профилактике, рак остается одной из основных причин смерти во всем мире. Большинство нехирургических подходы к определению целевых быстро делящихся клеток, с использованием лучевой терапии или химиотерапии, а также влияет на нормальные клетки, и результат побочных эффектов, которые ограничивают лечения. В принципе, изысканные специфичности иммунной системы может быть передан точно ориентировать раковых клеток без вреда нормальным клеткам. Эта надежда мотивированных много исследований на протяжении нескольких десятилетий, но встретила лишь с ограниченным успехом на сегодняшний день. Однако быстрое увеличение знаний иммунную систему и ее регулирование привело к возрождению интереса к иммунологические подходы к целевой и ликвидации рака (1--7).
Основное различие между патогенных микроорганизмов и опухолей как потенциальные цели вакцин является то, что раковые клетки, полученные от хозяина, и большинство их макромолекул нормальной самоуправления антигены присутствуют в нормальных клетках. Чтобы воспользоваться специфичности иммунной системы, необходимо найти антигены, которые четко отмечают раковых клеток в отличие от клеток хозяина (1, 2), Ограничение количества антигенов, доступных. Кроме того, многие потенциальные антигены опухоли не выражены на поверхности опухолевых клеток и, следовательно, являются недоступными для антител.
Иммунная система выработала решение этой проблемы: МНС антигенов (HLA молекул в организме человека), которые выступают в качестве внутренней системы эпиднадзора для выявления иностранного или ненормальные белки сделал внутри ячейки (рис. 1) (8, 9). Выборка всех белков, синтезируемых в клетке протеасом расщепляется на короткие фрагменты (пептиды), которые перевозятся в эндоплазматического ретикулума. Там, пептиды погрузили на вновь синтезированных сорт МНС молекул, таких как HLA-A,-B, и C-. Пептидные комплексы MHC-транспортируется к поверхности клетки для признания Т-клеток-рецепторов (TCRS) от CD8+ Т-лимфоциты, такие, как таковых. Таким образом, признается таковым коротких пептидов, 8-10 аминокислотных остатков в длину, возникающие в связи с протеасомозависимой деградацию внутриклеточных белков и способны прикрепляться к классу я HLA молекул. По этой причине, таковыми являются не только опухолевых антигенов выразил нетронутым на поверхности клеток, но может обнаружить любой ненормальной синтезированного белка в клетке, что значительно расширяет ассортимент обнаружения опухолевых антигенов иммунная система. ЦТЛ играют важную роль в отказе от пересаженных органов и тканей (10), Аналогичная опухолей как иностранного или ненормального человека вторжения в клетки хозяина. Таким образом, хотя моноклональные антитела, ясно показали, терапевтическая эффективность в определенных форм рака (например, трастузумаб, ритуксимаб, алемтузумаб) (11), Наиболее стратегии противоопухолевой вакцины были направлены на индукцию таковыми, что лизировать опухолевые клетки. Последнее понимание механизмов активации и регулирования CD8+ Т-клеток, дал новую жизнь в опухолевой иммунологии. Несмотря на важную роль CD8+ Т-клеток, индукции опухоли из-CD4+ Т-клетки также имеет важное значение не только оказать помощь CD8+ ответных мер, а также функции посредника противоопухолевой эффекторных путем индукции эозинофилов и макрофагов производить супероксида и оксида азота (12).
Рисунок 1
Сорт MHC антиген обработку пути, выступающая в качестве внутреннего механизма наблюдения для выявления любых аномалий или иностранной синтезированного белка в клетке. Опухолевых антигенов, закодированной в ДНК эндогенными опухолевой клетки, или закодированные в ДНК плазмиды или вирусных вакцин вектора рассмотрен APC, обобщаются и расщепляется 26S протеасомы на фрагменты, которые перевозятся по ТКП, Transporter связанных с обработкой антиген , в эндоплазматического ретикулума, где их погрузили на вновь синтезированных сорт молекул MHC, что перевозить их на поверхности клеток для признания рецепторов Т-клеток.
Для наивных CD8+ Т-лимфоциты, чтобы быть активирована на начальном этапе, или "инициирован", они обычно требуют представления антигенов профессиональных БТР, такими как РС (13). РС выразить высокие уровни костимуляторных молекул, таких как CD80 и CD86, что может сделать разницу между выключением и прекурсоров CTL активации. РС также выделять критически цитокинов, таких как Ил-12 и Ил-15, которые способствуют активации CTL и памяти. Кроме того, целый ряд нормативных механизмов, которые ослабить иммунную реакцию эксплуатируются опухолей бежать immunosurveillance. Эти механизмы включают тормозной рецептора CTLA-4 на Т-клетки сами (14) И негативные нормативно клетки, такие как CD25+CD4+ нормативно Т-клеток (15--17), А также некоторые виды CD4+ Природные Т-киллеров (НКТ) клеток опухоли, которые мешают immunosurveillance (4, 17--19).
Основных препятствий в разработке противораковых вакцин включают: определение антигенов, что фокус изысканный специфичности иммунной системы на раковые клетки, не вредит нормальной клетки; разработке методов вызывать иммунный ответ недостаточно для искоренения опухоли, в условиях самоуправления толерантности к многие опухолевых антигенов, а также преодоление механизмов, посредством которых опухоли избежать иммунного ответа.
Типы опухолевых антигенов
Обширный перечень известных опухолевые антигены доступно, и более в настоящее время обнаружено (20). Опухолевых антигенов могут быть разбиты на четыре группы: (а) антигены опухоли уникальные для конкретного пациента; (B) антигены, общие для гистологического аналогичную группу опухолей (C) тканей дифференциации антигены, и (г) повсеместное антигенов выраженную нормальным и злокачественные клетки. Эти категории и двух основных стратегий, используемых для выявления опухолевых антигенов, описанных в Подходы к открытию антиген опухоли.
Чтобы конкретно опухоли антигены должны быть выражены только в опухолевых клетках. Такие уникальные антигены опухоли (21) Включают мутировавших белков, таких как мутировал РАН ОНКОПРОТЕИН (22) И мутировал подавитель опухоли белка p53 (21, 23) И фон Хиппель Линдау и белков слияния создается хромосомные транслокации, таких как BCR-ABL в хронический миелолейкоз (24), "Пакс-FHKR в альвеолярном рабдомиосаркома (25), EWS-FLI1 в саркома Юинга (26), И SYT-SSX в синовиальной саркомой (27). K -РАН мутации встречаются у 30-40% больных колоректальным раком (28), А мутации гена p53 встречаются в 60-70% всех опухолей человека (29). Пептиды, полученные из общего РАН Мутации привязки к конкретной молекулы MHC и может генерировать опухоли из-под иммунного ответа (30, 31). Поскольку мутации необходимы для создания и поддержания опухолевого фенотипа, они выражаются все опухолевые клетки и не могут быть потеряны. Однако лишь в коротком участке аминокислотной последовательности охватывающей мутации или слияние останова на самом деле уникальная, и в данном регионе не может быть представлено много общих молекул HLA. Другой тип опухолевый антиген уникальны для раковых клеток с опухолевыми антигенами конкретные посттрасляционных изменениями, MUC1 примером, который показывает изменили гликозилирования в раковых клетках, создавая сайты neoantigenic подвергая белковых последовательностей обычно замаскированы гликозилирования (1, 7).
Чтобы преодолеть эту проблему, следователи искали целый белки или не очень выразил во взрослых тканях, таких, как раковоэмбрионального антиген (РЭА) (32, 33); Гиперэкспрессия в раковых клетках, таких как nonmutated частей p53 (34) Или однозначно выражается в длительном тканей. К последним относятся меланоцит антигенов GP100, MART1 или тирозиназы меланомы (3) И простата-специфического антигена (ПСА) или простаты конкретные поверхностный антиген (ПСМА) в раке простаты (35). Недостатком является то, что аутотолерантность может ограничить ответы на эти белки нормальный хост. Выражение этих белков могут быть потеряны, если они не являются существенными для злокачественные опухоли, позволяющих избежать опухоли. Большинство иностранных антигены опухоли являются вирусных белков, таких как человеческий papillomavirus-16/18 (HPV-16/18) Е6 и Е7 онкобелками в рак шейки матки (7) Или EBV определенных белков в клетке злокачественных B (36). В случае ВПЧ, E6/E7 эти белки имеют важное значение для злокачественной трансформации и поэтому не могут быть потеряны, чтобы избежать иммунного ответа.
Условиях противоопухолевой вакцины
Стратегий, используемых вакцин против рака зависит от того, как определена целевая антигены и существуют ли какие сохраняются антигены, которые распределяются среди опухолей того же типа, во многих частных лиц. Мы будем обсуждать обоснования, и опыт, некоторые из наиболее широко изучаются подходы (табл. 1).
Таблица 1
Противоопухолевой вакцины в клинических испытаниях
Модифицированная вакцина опухолевых клеток
Богатейший источник отказа антигенов является самой опухоли. Однако использование аутологичной вакцины опухолевых клеток является громоздким и не поддаются большие масштабы производства вакцины, а также опухолевые образцы часто являются недоступными. Подходы с использованием аллогенных или общих клеточных линиях, как вакцины имеют более широкое применение.
Опухолевые клетки инженерии секретировать различные цитокины, как было показано на мышах защитить от опасности с тем же типом опухоли (37). Из изучили цитокины, GM-CSF представляется наиболее эффективным. Местное выражение, ГМ-КСФ увеличивает РС и другими БТР на месте введения вакцинации. Эти приобретения, процесс, и к настоящему антигена Т-клеток. Число генетически измененных аутологичных или аллогенных клеток опухоли вакцины была проверена в ходе клинических испытаний (38--41). Исследования у больных с распространенным раком предстательной железы (38) И метастазов злокачественной меланомы (39), Используемого облученного аутологичных клеток опухоли трансдуцированной с антиретровирусными вектора выразив GM-CSF, в результате чего один частичный ответ у 21 больного меланомой, хотя обширные воспалительные проникнуть с некроза и фиброза опухоли был замечен в 11 из 16 больных меланомой биопсию (39). В другом исследовании я фаза, среди 14 пациентов с раком поджелудочной железы операбельных вакцинированных GM-CSF-трансдуцированной аллогенных рак поджелудочной железы клеточных линиях после операции (40), Три пациента остается болезнью бесплатно на 23 месяцев. Ряд других генетически измененных аутологичных и аллогенных клеток опухоли вакцины выразив ИЛ-2, ИЛ-4, B7.1 и α-(1, 3) galactosyltransferase В настоящее время в клинических испытаниях (42--44).
Пептидные вакцины
Выяснение кристаллическую структуру МНС и пептидов связан с ним (45) И открытием якорь-вычета последовательность мотивов для обязательного учета специфики пептиды с молекулами MHC (46) Оказывал визуальное и механистический ответ на какой Т-клеток признать антигенов в виде коротких пептидов. Краткое замечание, что пептид сегментах (8-10 аминокислот) помещается в паз в молекуле МНС, в сочетании со знанием аминокислотных последовательностей опухолевые антигены, побудили использовать пептиды в качестве терапевтических агентов для лечения рака. Эти замечания были затем клонировании первого человека опухолевые антигены и определение его nonamer последовательность пептида (47). Несколько стратегии были разработаны в целях повышения иммуногенности и направить иммунную систему к желаемым типом реагирования. Кроме того, пептиды, которые были загружены на аутологичных РС в области управления, как описано ниже. Тем не менее, отдельные пептиды, будут полезны только у пациентов с соответствующей HLA молекулы способны представить, что пептид.
ЭПИТОПУ аксессуара.
Изменение аминокислотной последовательности антигены, как правило, называют эпитопом аксессуар, может повысить эффективность вакцин через несколько способов: (а) повышение сродства пептидных молекул MHC (4, 48, 49); (Б) повышения ТКР запуска (32, 33, 50) Или (C) ингибирования протеолиза пептида по сыворотке пептидаз (4, 6, 51). Всякий раз, когда изменяется последовательность пептид, важно показать, что Т-клетки-прежнему признают, индуцированных родного последовательность пептида. Существует прецедент для эпитопом повышенным пептиды проявляют все большую эффективность в клинических испытаниях (49) (См. ниже).
Цитокины, хемокинов и костимуляторных молекул адъюванты.
Другой подход заключается в сдаче пептид с адъювантами содержащих цитокины, хемокинов, костимуляторных молекул или других иммуномодуляторов, что усиливает и направляет иммунный ответ (4). Th1 CD4+ Т-клеток и CD8+ цитотоксических Т-клеток решающее значение для противоопухолевый иммунитет индуцированные более эффективно организовать профессиональную БТР, такими, как РС. На основании этого знания, недавно стратегия развития пептидные вакцины используется синергетический комбинация цитокинов, которые вызывают О.К. найма (GM-CSF) и костимуляторных молекул, которые вызывают DC созревания (CD40L полемический или анти-CD40) (52) В сочетании с другими Th1/CTL-supporting цитокинов, таких как Ил-12 и ИЛ-15. Другое синергического комбинаций были описаны в животной модели (4). Другие адъюванта, CpG-oligodeoxynucleotide (CpG-ODN), характерный для бактериальной ДНК, используется, чтобы выявить широкий диапазон иммунных клеток (53). Различий между людьми и мышами в ответ на цитокины, такие как GM-CSF и выражения Toll-подобных рецепторов 9 (TLR9) для CpG-ODN на РС потребует подтверждения в ходе испытаний этих подходов в клинических испытаниях. Другой подход к целевой РС является использование EX VIVO генерируемых РС, которые были предварительно инкубировали (импульсное) с пептид интересов. Использование пептидов с широкого класса MHC II обязательными такие, как пан-HLA-DR-обязательный пептид (PADRE) (54), Эндогенные антигены помощника (55, 56), Или увеличение эпитопам помощника (57) Для стимулирования CD4+ Т-клеток поможет также приводит к увеличению CD8+ Ответов Т-клеток.
Клинические испытания вакцины пептид.
Наиболее изучены клинические модель пептид Вакцинация злокачественной меланомой. Различные иммунологические методы мониторинга занятого приведены в таблице 2. Каждый из них имеет свои преимущества и недостатки, но никто не был показан предоставить суррогатных маркеров для предотвращения или регресс опухоли.
Таблица 2
Иммунный ответ мониторинг клинических испытаний
Розенберг и его коллеги оценка вакцинации с родным GP100 пептид 209-217 и обнаружил, что она произвела только низким уровнем Т реакционную ячейку в двух из восьми пациентов, меланома проанализированы, а эпитопом повышенным GP100 (g209-2М) пептид послужило мощным реактивность Т-клеток в 10 из 11 больных прививки (49). Тем не менее, известно об этом только одну цель клинического ответа. Иммунизация g209-2М, в сочетании с высокими дозами ИЛ-2, создан противоопухолевый ответ у 42% пациентов, хотя реактивность Т-клеток наблюдается в менее чем 10% пациентов. В адъювантной терапии, Смит и др.. (58) Найден вакцинации частотой один раз в два или три недели привели к средней частоте CD8+ клеток обязательного g209-2М тетрамеров 0,34% после 6 месяцев, по сравнению с 0,02% до вакцинации, в то время как менее частые вакцинации значительно ниже, дали ответы на 0,03%. Добавление или Ил-12 (59) Или GM-CSF (60) Этот процент увеличился незначительно. Воздействие возраста была поразительной (58). У пациентов в возрасте до 60 лет, среднее количество тетрамером CD8-положительных+ клеток индуцированной вакцинацией было 0,64%, тогда как в возрасте старше 60 было 0,08%.
Иммунизация тирозиназы пептид была значительно менее эффективной, несмотря на эпитопом аксессуара. Иммунизация тирозиназы 370D пептида в адъювантной неполной Фрейнда (IFA) с или без цитокинов, в том числе Ил-12 (59) Или GM-CSF (60), Только редко приводят к низкому числу тетрамером-положительных клеток CD8 и продукции цитокинов. Уровни 370D работы клеток обнаружен фермент-связанного immunoabsorbent месте (ELISPOT) анализа были низкими (0,01-0,03% от входных ячеек) (61). Использование пептидных вакцин может быть дополнительно осложняется выбором адъювантов. В большинстве исследований использовались IFA, однако в исследовании Schaed др.. (61), Пациентов показало, никакого ответа с 370D пептида в ИФА, тогда как почти 50% пациентов, показало, низкоуровневое ELISPOT ответы с QS21 или ГМ-КСФ в качестве адъювантов.
Важность укрепления эпитопом поддерживается многообещающие результаты вакцинации с повышенным эпитопом раковоэмбрионального антиген (РЭА) пептид (33). Flt3 лиганд-расширенных РС был импульсный с этого пептида для иммунизации пациентов с распространенным колоректальным раком. Пять из 12 пациентов развитой прививки больше, чем 1% тетрамером CD8-положительных+ Т-клетки, а две показали клинические ответов.
Несмотря на небольшой размер выборки и переменную населения рассматриваются некоторые принципы возникают. Иммунизация с носителями последовательностей пептид часто оказывается недостаточно для создания реактивных Т-клеток и клинических ответах большинства пациентов. ЭПИТОПУ повышенным пептидов может генерировать ответ Т-клеток, но не всегда клинический ответ опухоли. Адъювантов, включая цитокины и костимуляторных молекул, повышения иммуногенности пептид вакцинации. Парадоксально, но объединения пептид вакцинации с Ил-2 значительно сократилось выявление конкретного Т-клеток в крови, но почти половина пациентов, показало, цель регрессия рака (49), Возможно, связано с Ил-2-индуцированный врожденный иммунитет в сочетании с вакциной иммунитета. В рамках нового подхода, блокада негативно нормативно молекула CTLA-4 показало, обещают в сочетании с вакцинацией с g209-2М больных меланомой. Трое из 14 пациентов были объективные регрессии опухоли, хотя цены развитии аутоиммунных заболеваний, в том числе кишечника, печени и гипофиза дисфункции (62). Блокада другие негативные регуляторные пути, показали, обещают на животных моделях (4, 16, 18).
Рекомбинантных вирусных векторов
Число испытаний использования рекомбинантных вирусов выразив опухолевых антигенов, таких, как РЭА и ПСА, некоторые с иммуностимулирующие цитокины, сообщалось, либо находятся в прогрессе (63, 64). Аденовирус, вакцины и avipox векторы были использованы. Высокая распространенность антивирусного нейтрализующие антитела могут ограничить использование этих векторов, особенно для нескольких доз, за исключением fowlpoxes (например, вирус canarypox вектора ALVAC), которые не появляются, чтобы побудить нейтрализующие антитела. Возможное сопротивление в связи с ранее системного иммунитета к poxviruses потенциально могут быть преодолены с помощью иммунизации слизистой оболочки, поскольку системный иммунизации бедный вызывая иммунитет слизистой оболочки, но слизистой иммунизации может вызывать как системное и иммунитет слизистой (65). Immunodominance также проблематично. Более сильной иммунной реакции могут быть вызваны против вирусных антигенов вектора, чем против слабых опухолевых антигенов. Потенция этих векторов может быть повышена путем добавления генов для молекул или иммуностимулирующие цитокины (66, 67). Такие векторы вступаем клиническим испытаниям. Эти векторы могут быть использованы для выражения антигенов в РС, как описано ниже.
ДНК-вакцин
Внутримышечных инъекций голой ДНК плазмиды выражение было показано, для получения иммунного ответа (68, 69). Такие вакцины ДНК ввести гены опухолевый антиген в РС для эндогенных обработки и представления с таковыми в осушение лимфатических узлов или в другие клетки для кросс-презентация РС, без необходимости для вирусного вектора (рис. 2). Таким образом можно избежать, проблемы конкуренции от вирусных антигенов вектора, снижение эффективности в связи с ранее иммунитет к вирусным вектором, и потенциальные опасности, связанные с живым вирусом. Учредительный, ткани или опухоли из-промоутеров может быть использован для селективного выражение.
Рисунок 2
Подходы к противоопухолевой вакцинации. (A), Облученных клеток опухоли трансдуцированной с вирусным вектором передачи гена, кодирующего цитокинов таких как GM-CSF привлечь БТР (РС), что сбор, обработка и представить опухолевые антигены (ТАСХН) кодируется вектором в контексте МНС. (B) РС может быть непосредственно загружены инкубации с опухолью лизатами белка или пептида с последовательностями на основе выразили опухолевых антигенов, или вирусные векторы переноса генов выразив Таас. (C) Таас можно локально для РС поставляется по прямым впрыском пептиды, вирусные векторы экспрессии генов, или нагим, плазмиды выражение ДНК. РС мигрировать в средней лимфоидной ткани, где они представляют антиген эпитопам для Т-клеток генерировать противоопухолевый цитолитический ответ Т-клеток.
Результаты ряда плазмид испытаний вакцин ДНК не поступало. Среди 12 больных с фолликулярной лимфомой вакцинированных плазмиды, кодирующие опухоли из-idiotypes (70), Четыре развернули анти-гуморальной идиотип или конкретного анти-идиотический Т-клеточный пролиферативный ответ. В другом исследовании, среди 17 пациентов с метастатическим колоректальным раком, вакцинированных плазмиды кодирования и РЭА и поверхностного антигена вируса гепатита (HBs) в качестве контроля (71), Шести развитых защитных уровней анти-HBs антител, но ни одна развитая антитела к ЕЭП, хотя и 4 из 17 развитых лимфопролиферативных ответ на ЕЭП. Таким образом, ДНК-вакцин еще не показали большие возможности для противоопухолевой вакцинации.
Дендритных вакцины клетка
РС являются профессиональными БТР и являются наиболее мощными стимуляторами наивные Т-клетки (13, 72, 73). Незрелые ДК образцов антигенной окружающей среды посредством фагоцитоза, micropinocytosis, рецептор-и лектин-опосредованного эндоцитоза и являются более эффективными при обработке антигена. При РС сталкиваются медиаторов воспаления такие как бактериальный ЛПС или ФНО-α, они созревают. Клеток Т-хелперов, также вызывают DC созревание через лиганд CD40 взаимодействием с CD40. По мере своего взросления, РС downregulate их поглощения антигена и обработки техники; Экспресс CD83; upregulate MHC, костимуляторных молекул (CD80 и CD86), а также хемокиновые CCR7 рецепторов, а также поездки в лимфатические узлы, где они активируют антиген-реактивные Т-клетки.
Демонстрация приобретенных дефектов в ДК созревания и функции в условиях опухолевого роста животных, больных раком предложения обоснования для применения EX VIVO генерируемых РС противоопухолевых вакцин. Габрилович и его коллеги сообщили неэффективными индукции CTL в мышиной модели мутант фибросаркома p53 связанных с дефектами в функцию постоянного тока (74). Супернатанты из опухолевых клеток подавлен DC созревания, в конечном счете объясняется эффектом (VEGF75). В отличие от РС сгенерирована за VITRO мозга от прародителей стимулировали аллогенных Т-клеток и индуцированных мутантов p53-пептид конкретных ответов Т-клеток (74, 76, 77). Иммунизация мутантного белка р53-пептид-импульсной РС препятствует росту раковых опухолей у мышей.
РС импульсный с опухолью лизатами (78), Экстрактов опухоли белка (79--81), Синтетические антигены опухоли пептид (74, 82), Или РС слита с облученных клеток опухоли (83) Может генерировать защитный иммунитет к последующим задача опухоли. Перенос нуклеиновых кислот кодирование опухолевых антигенов в РС помощью трансфекции плазмиды (84), Ретровирусных векторов (85), Рекомбинантные аденовирусы (86), Лентивирусов (87), Или электропорацией опухоли РНК (81) Была эффективной. Антигены могут быть ориентированы также на РС с помощью привязки к DC-специфических антител (88). Перенос генов, кодирующих костимуляторных молекул (B7) и цитокинов (ИЛ-12) в РС также позволило повысить эффективность противоопухолевых вакцин (80).
Клинические испытания вакцины DC зависело от развития методов для получения большого количества клинических Оценка человека РС (89, 90). В настоящее время используется два основных подхода: (а) очистка незрелыми предшественниками DC из периферической крови (72) И (B) EX VIVO дифференциация РС от CD34+ гемопоэтических клеток-предшественников (91, 92) И моноцитов периферической крови (90), Обычно по культуре моноцитов с ГМ-КСФ и ИЛ-4 (рис. 3). Незрелые РС может быть созрела с лиганд CD40, LPS, или ФНО-α (93). У мышей, лиганд CD40-опосредованный созревания является наиболее эффективным подходом к подготовке вакцина DC (94).
Рисунок 3
Генерация DC противоопухолевой вакцины из моноцитов периферической крови. Отмученная моноцитов из лейкаферез выращиваются с ГМ-КСФ и ИЛ-4 для производства РС, которые затем созрел с лиганд CD40 (CD40L) или другие агенты, с импульсным пептид или опухоли Лизат или трансдуцированной с выражением вектора, а затем вводят в пациента как аутологичных вакцин округ Колумбия, чтобы побудить Т-клеточный иммунный ответ против опухоли.
У людей, вывод, что два здоровых добровольцев, получающих незрелыми ДК импульсного гриппом матрица пептид (ФМП) было сокращение в FMP конкретные CD8+ Активности Т-клеток (95) Выразили обеспокоенность, что незрелые РС может побудить толерантности к антигенам (96, 97). Недавняя тенденция к использованию РС созрела использование ФНО-α, лиганд CD40, моноциты-условные средства массовой информации, или цитокинов коктейли (98, 99).
Клинические испытания противоопухолевых вакцины DC.
Число испытаний DC противоопухолевой вакцины не поступало. Сюй и др.. сообщил первый DC Судебная вакцина для лечения рака у больных с фолликулярной клеточных лимфом B (100), Которые выражают уникальный клональный клетки б рецептора (идиотип, Id), который может отличить клеток лимфомы из доброкачественных лимфоцитов. Первоначально Десять больных на РС с периферической крови импульсным с опухолью конкретного белка Id. Восьми развитых Id-специфического клеточного пролиферативный ответ, и один разработали конкретный ответ CTL. Два пациента были полные ответы (КСП), одного частичного ответа (PR), а другая полная молекулярные реакции. Последующее исследование с дополнительными 25 больных установлено, что 15 из 23 Сгенерирована Т-клеточный и гуморальный анти-Id ответов (101).
Множественная миелома (плазмы) клетки также выразить уникальную клональный idiotypes иммуноглобулин (102--104), Но не выражают Id белка на поверхности клетки, а производство крупных сумм для секреции. Клеток миеломы все еще можно обнаружить, что таковыми признать Id пептиды представлены молекулами HLA. Из 26 пациентов с Ид-импульсный РС после высокой дозы химиотерапии и трансплантации стволовых клеток, четыре развитые Id-конкретным Т-клеток пролиферативного ответа. Хотя по трансплантации стволовых клеток самого производства 5 КСУ и 21 рупий, 8 больных с ОР было дальнейшее снижение в сыворотке крови моноклональные всплеска после прививки, округ Колумбия, и из четырех пациентов, которые разработали иммунный ответ, двое остались в ЧР на 35 и 28 месяцев после трансплантации (103). В другом исследовании (104), У пациентов с низким остаточным объемом миеломы после пересадки были сделаны прививки с РС с импульсным аутологичной сыворотке в качестве источника Id. Из анализа 13 пациентов, достигнутого три ЧР и 3 PR.
DC вакцины были также изучены у больных с солидными опухолями. Из 21 пациентов с рецидивирующим или метастатическим раком предстательной железы и простаты повышенный сыворотка кислая фосфатаза (PAP), получавших РС импульсный с грызунами PAP, десяти развитых Т-клеточной пролиферации ответы на PAP (105). Среди 16 пациентов с метастатической меланомы получают пептид или опухоли Лизат-импульсной РС вводится непосредственно в лимфатические узлы, разработанные задержкой одиннадцать ответов типу гиперчувствительности к пептид-импульсной РС, а два прочных CRS (106). Среди 11 больных меланомой получение моноцитов полученных импульсным РС с HLA-A1-ограничено MAGE-3 меланомы пептид, восьми развитых ответ CTL, и наблюдаются некоторые незначительные регрессии опухоли (107). Недавно, 20 больных с распространенным поджелудочной железы, гепатоцеллюлярная, холангиокарцинома или мозговая щитовидной железы лечили моноцитов полученных импульсным РС с опухолью лизатов, созрел с ФНО-α, и управляются вместе с ежедневной подкожной Ил-2 (108). Хотя 18 из 20 пациентов развилась DTH ответы и 8 были снижением сывороточных маркеров опухолей, не КЛ или ОР были замечены. Небольшой, неконтролируемых клинических испытаний в раке почки с опухолевой РНК-загружены РС сообщило необычайно низкая смертность от опухоли в последующий период (109).
Непоследовательность в суде результатов может быть связана с несколькими переменными, включая тип и качество РС, которые изменяются с методом генерации и созревания, техника, используемая для эпитопом погрузки, а дозы, пути и частота вакцинации. Модели на животных показывают интересах нескольких прививки по сравнению с одной дозы (74) И подкожных и внутрикожных администрации (110). Таким образом, хотя использование РС в качестве средства для терапевтического вакцинации рак открывает большие перспективы для обхода некоторых стратегий использования опухолей чтобы уклониться от иммунной системы, есть еще много технических вопросов, которые необходимо решить в этом подходе, который должен быть напрямую сравнивать с другими вакцинами условий.
Будущие стратегии для повышения эффективности противоопухолевой вакцины
Становится ясно, что иммунный ответ может препятствовать препятствия созданные опухолей уклониться от иммунной системы. Как уже отмечалось, VEGF и других опухолей, полученные факторы могут препятствовать созреванию округ Колумбия, и созревание РС EX VIVO можно обойти это препятствие. Мы также обсуждали в разделе "пептидные вакцины" (см. выше) использование цитокинов, хемокинов и костимуляторных молекулы, чтобы активизировать и направить иммунный ответ к соответствующему типу, а также укрепление эпитопом для улучшения связывания антигенов опухолевый антиген с молекулами MHC или TCRS .
Еще одной областью генерации последние годы большой интерес, является возможность преодоления механизмов, которые downregulate или ослабить иммунную систему (рис. 4). Такие механизмы могут иметь Evolved для уменьшения воспаления и иммунопатологии или для предотвращения аутоиммунных. Опухоли имеют кооптированы этих механизмов с целью уклониться от immunosurveillance. Т-клетки себе выразить тормозных рецепторов, наиболее изученных время CTLA-4 (111, 112). Это связывается костимуляторных молекул CD80 и CD86, но вместо активации Т-клеток, тормозит его ответ. Блокады CTLA-4 было показано, опухоль immunosurveillance улучшить и усилить эффект от противораковых вакцин на животных (14, 111). Недавно моноклональных антител CTLA-4 антитела были изучены в ходе клинических испытаний в одиночку или в сочетании с раком вакцины (62). Значительный ряд объективных ответов были найдены в меланома суда, но не без ряда аутоиммунных побочных эффектов, все вспять, когда была остановлена терапии.
Рисунок 4
Отрицательные регулирование immunosurveillance опухоли и противоопухолевого иммунного ответа. (A) CD4+CD25+ Т нормативно клеток, вызванной пептид представленные класс молекул MHC II в присутствии ИЛ-2, может препятствовать индукции эффекторных CD4+ или CD8+ Т-клеток путем контакта или зависимых от цитокин-зависимого механизма, возможно, с использованием клеточной поверхности и / или выделяемая TGF-β. (B) CD4+ NKT клеток может быть вызвана опухолью гликолипида представленные CD1d секретировать ИЛ-13, который стимулирует ГР-1+CD11b+ миелоидной клетки производят TGF-β, что препятствует индукции CD8+ ЦТЛ посредническую immunosurveillance опухоли. TGF-β может также негативным образом CD4+ Т-клетки (не показаны). Блокада любого из этих механизмов может повысить immunosurveillance и ответ на вакцины. Другое супрессорах или негативные нормативно клетки были описаны в других контекстах, но не настолько хорошо изучена в контексте развития рака.
Другого механизма регулирования CD25+CD4+ нормативно Т-клеток (15, 17, 113). Такие клетки индуцированных антигенов, особенно при наличии высокого ИЛ-2, но их эффекторных деятельность не является антиген-специфические (113). Блокады или ликвидации этих клеток была показана для повышения immunosurveillance опухоли и эффективность противоопухолевых вакцин (15). Кроме того, одновременное блокаду CD25+CD4+ нормативно Т-клеток и CTLA-4 синергического в увеличении эффективности противоопухолевой вакцины (16).
Другим новым иммунорегуляторных клетку CD4+ NKT клетки. Эти Т-лимфоциты, которые разделяют определенные маркеры с клеток-киллеров, а также выразить нормальным CD3 и αβ TCRS. Тем не менее, TCRS использоваться ограничивается несколькими типами, которые преимущественно признать гликолипиды представленные неклассических сорт молекул MHC, CD1d (114). Эти клетки играют определенную роль в регуляции иммунного ответа вызывает аутоиммунных заболеваний, таких как сахарный диабет (115). Недавно мы обнаружили, что CD4+ NKT клетки также могут препятствовать опухоли immunosurveillance в модели фибросаркома мышь (17--19) И ортотопической рак молочной железы (116), А сейчас расширили эти выводы не-регрессор модели рака толстой кишки (19) (Парки и др.., Неопубликованные результаты) (рис. 4). Ликвидация естественные клетки-киллеры, или блокада их эффекторных механизмов, таких как Ил-13 или вниз по течению TGF-β, предотвратили рецидива опухоли (17--19) И улучшенной CTL ответы и противовирусной эффективности пептидной вакцины против СПИДа у мышей (52). В то время как нормативно клеток NKT выражают преимущественно Th2 цитокинов, другие клетки NKT решений IFN-γ может реально способствовать опухоли immunosurveillance (17). Факторы, влияющие на этих противоположных ролей NKT клетки находятся под исследование. Таким образом, мы предлагаем, что блокада клеточного NKT негативные нормативно цитокинов может быть использован в качестве стратегии повышения эффективности противоопухолевой вакцины (17).
Дополнительный подход к выборочной вызывают высокие ЦТЛ алчность (4, 117), Которые впервые были показаны более эффективным при очистке вирусных инфекций (118), А затем также быть более эффективным средством уничтожения клеток опухоли и искоренению опухоли (119, 120). Мы недавно обнаружили, что увеличение уровня costimulation, используя триаду костимуляторных молекулы - CD80, ICAM-1 и ЛСП-3 - в сочетании с вакциной, может избирательно вызывать ЦТЛ перекос в сторону высшего алчностью и более эффективным средством уничтожения опухолевых клеток (67). Кроме того, ИЛ-15 выраженную вакцина была также найдена на выборочной побудить долгоживущего таковыми, что может быть более эффективным (121), А также более высокими средними алчность ЦТЛ (Ох и др.., Неопубликованные результаты). Действительно, мы полагаем, что недавно обсуждал роль CD4+ Т-клеток помощь и сила сигнала в склонении долгоживущих памяти CD8+ ЦТЛ (122--125) Могут быть опосредованы частично вспомогательные стимуляции клеток РС для производства Ил-15, когда они представляют антиген с таковыми, как мы уже передразнил ИЛ-15 в вакцине (121). Эти стратегии могут быть полезны в оптимизации противоопухолевых вакцин.
Заключение
В качестве профилактики против острых инфекционных болезней, вакцины были одними из наиболее экономически эффективных агентов, сохранив многие миллионы жизней. Однако, для лечения хронических инфекций и онкологических заболеваний, вакцины, еще не достигли широкого успеха. Более широкое понимание иммунной системы, возникли новые надежды использованию изысканных специфичности иммунной системы атаковать рак и привела к новым подходам второе поколение вакцин, которые помогут контролировать или вылечить рак. Темпы выявления новых опухолевых антигенов ускорился. Новая стратегия в настоящее время разрабатываются сделать более мощным по своей сути вакцины против слабых опухолевых антигенов, выборочно вызывать высокие ЦТЛ жадность более эффективным при очистке опухолей, а для преодоления негативных регуляторных механизмов, которые препятствуют immunosurveillance опухоли и иммунные реакции противоопухолевой вакцины. Количество новых перспективных стратегий вакцины против рака ввели клинических испытаний, и мы с нетерпением ожидаем их выводов.
Сноски
Нестандартная обозначения: раковоэмбрионального антиген (РЭА); полный ответ (КР); фермента связаны immunoabsorbent месте (ELISPOT); гриппа матрица пептид (ФМП); папилломы человека (ВПЧ); идиотип (ID); адъювантной неполной Фрейнда (ИФА); природные Т-киллеров ( НКТ); oligodeoxynucleotide (ODN); простаты кислая фосфатаза (PAP); частичный ответ (ПР); простата-специфического антигена (ПСА); простаты конкретные поверхностный антиген (ПСМА), Т-клеточного рецептора (TCR).
Конфликт интересов: Авторы заявили, что никакого конфликта интересов не существует.
Список литературы
Хендерсон, RA, Финн, OJ. Права антигены опухоли готовы к лету. Adv. Immunol. 1996. 62:217-256.
Открыть эту статью через: PubMed CrossRef
Disis М.Л., Чивер, MA. Онкогенные как белки опухолевых антигенов. Curr. Opin. Immunol. 1996. 8:637-642.
Открыть эту статью через: PubMed CrossRef
Ван, Р-М, Розенберг, SA. Человек опухолевых антигенов рака разработки вакцины. Immunol. Rev. 1999. 170:85-100.
Открыть эту статью через: PubMed CrossRef
Berzofsky JA, Ahlers, JD, Беляков, обмена мгновенными сообщениями. Стратегии для разработки и оптимизации новой вакцины поколения. Гр. Immunol. 2001. 1:209-219.
Открыть эту статью через: PubMed CrossRef
Ю., Z, Restifo, НП. Противораковых вакцин: прогресс открывает новые сложности. J. Clin. Инвест. 2002. 110:289-294. DOI: 10.1172/JCI200216216.
Открыть эту статью через: JCI.org PubMed
Parmiani, G, и др.. Рак иммунотерапии с использованием пептидных вакцин на основе: чего мы достигли? Куда мы идем? J. Natl. Рак. Inst. 2002. 94:805-818.
Открыть эту статью через: PubMed
Salit, РБ, Каст, WM, Велдерс, MP. Плюсами и минусами клинических испытаний с пептидной основе вакцины. Фронт. Biosci. 2002. 7:E204-E213.
Открыть эту статью через: PubMed CrossRef
Berzofsky, J.A. и Berkower, I.J. 2003. Иммуногенность и антигенной структуры. В фундаментальной иммунологии. W.E. Павел, редактор. Lippincott Williams & Wilkins. Филадельфия, штат Пенсильвания, США. 631-683.
Жермен, RN, Маргулис, DH. Биохимии и клеточной биологии, обработки антигена и презентации. Анна. Immunol. 1993. 11:403-450.
Открыть эту статью через: PubMed CrossRef
Розенберг А. С. Зингер, А. клеточном уровне кожи отказ аллотрансплантата: IN VIVO модель-опосредованных иммунных разрушение тканей. Ann. Immunol. 1992. 10:333-358.
Открыть эту статью через: PubMed
Waldmann, TA. Иммунотерапия: прошлое, настоящее и будущее. Гр. Мед. 2003. 9:269-277.
Открыть эту статью через: PubMed CrossRef
Хунг, K, и др.. Центральная роль CD4 (+) Т-клеток в противоопухолевого иммунного ответа. J. Exp. Мед. 1998. 188:2357-2368.
Открыть эту статью через: PubMed CrossRef
Banchereau, J, Штейнман, RM. Дендритных клеток и контроля за иммунитет. Природа. 1998. 392:245-252.
Открыть эту статью через: PubMed CrossRef
Гурвица, А. Ю., TF-Y, Лич, DR, Эллисон, JP. CTLA-4 блокады синергетический эффект с опухолью полученных гранулоцитов-макрофаг колонии-стимулирующий фактор для обработки экспериментальных рак молочной железы. Proc. Nat. Акад. Sci. У. С. А. 1998. 95:10067-10071.
Открыть эту статью через: PubMed CrossRef
Симидзу, J, Ямадзаки, S, Сакагучи, С. Индукция противоопухолевый иммунитет, удаляя CD25 + CD4 + Т-клетки: общие основы иммунитета между опухолью и аутоиммунные. J. Immunol. 1999. 163:5211-5218.
Открыть эту статью через: PubMed
Sutmuller, RPM, и др.. Синергизм цитотоксических Т-лимфоцитов антигена 4 блокады и истощение CD25 + нормативно Т-клеток в противоопухолевой терапии открывает альтернативный ответ цитотоксических Т-лимфоцитов. J. Exp. Мед. 2001. 194:823-832.
Открыть эту статью через: PubMed CrossRef
Terabe, М, Berzofsky, Ja. Иммунорегуляторных Т-клеток в опухоли иммунитет. Curr. Opin. Immunol. 2004. 16:157-162.
Открыть эту статью через: PubMed CrossRef
Terabe, М, и др.. NKT клеточный репрессий опухоли immunosurveillance ИЛ-13 и Ил-4R-STAT6 путь. Гр. Immunol. 2000. 1:515-520.
Открыть эту статью через: PubMed CrossRef
Terabe, М, и др.. Преобразование фактора роста-β производства и миелоидной клетки эффекторных механизмом, посредством которого CD1d ограниченной Т-клетки блока цитотоксических Т-лимфоцитов-опосредованной immunosurveillance опухоли: Отмена предотвращает рецидива опухоли. J. Exp. Мед. 2003. 198:1741-1752.
Открыть эту статью через: PubMed CrossRef
Renkvist, N, Кастелли, C, Robbins, ПФ, Parmiani, Г. перечень человека опухолевых антигенов признан Т-клеток. Cancer Immunol. Immunother. 2001. 50:3-15.
Открыть эту статью через: PubMed CrossRef
Berzofsky, J.A., Helman, L.J. и Карбоне, D.P. 2000. Противораковых вакцин: рак антигенов: онкогены и мутации. В принципах и практике биологической терапии рака. 3rd Edition. С. А. Розенберг, редактор. Lippincott Williams & Wilkins. Филадельфия, штат Пенсильвания, США. 526-541.
Gjertsen М. К., и др.. Вакцинация мутант пептиды РАН и индукции Т-клеток в поджелудочной реакции пациента рак проведения соответствующей мутации РАН. Lancet. 1995. 346:1399-1400.
Открыть эту статью через: PubMed CrossRef
Yanuck, М, и др.. Мутантного белка р53 подавитель опухоли белка является мишенью для пептида-индуцированной CD8 + цитотоксических Т-клеток. Cancer Res. 1993. 53:3257-3261.
Открыть эту статью через: PubMed
Пинилья-Ibarz, J, и др.. Вакцинация больных с хронической миелоидной лейкемии с BCR-ABL онкогенными останова синтеза пептидов создает специфического иммунного ответа. Кровь. 2000. 95:1781-1787.
Открыть эту статью через: PubMed
Goletz, TJ, Mackall, CL, Berzofsky JA, Helman, Lj. Молекулярные изменения в педиатрической саркомы: потенциальные мишени для иммунотерапии. Саркома. 1998. 2:77-87.
Открыть эту статью через: CrossRef
Mackall C., Berzofsky J., Helman, LJ 2000. Ориентация опухоли конкретного транслокаций в саркомы в педиатрических пациентов для иммунотерапии. Clin. Orthop. 25-31.
Уорли, BS, и др.. Антигенностью синтеза белка с саркомой связанного с хромосомной транслокации. Cancer Res. 2001. 61:6868-6875.
Открыть эту статью через: PubMed
Бос, JL. РАН онкогенов в человеческом Рак: обзор. Cancer Res. 1989. 49:4682-4689.
Открыть эту статью через: PubMed
Чиба, я и др.. Мутации гена р53 часто встречаются в первичных, резецировали немелкоклеточного рака легкого. Oncogene. 1990. 5:1603-1610.
Открыть эту статью через: PubMed
Смит, MC, и др.. Онкогенные мутации в РАН создать HLA-A2.1 обязательного пептидов, но влияет на их внеклеточного обработки. Int. Immunol. 1997. 9:1085-1093.
Открыть эту статью через: PubMed CrossRef
Мир, ди-джей, и др.. Лизис онкогена Рас-трансформированных клеток цитотоксических Т-лимфоцитов, вызванные первичной иммунизации в VITRO с мутациями пептид Рас. J. Exp. Мед. 1994. 179:473-479.
Открыть эту статью через: PubMed CrossRef
Заремба, S и др.. Определение Enhancer агонистом цитотоксических Т-лимфоцитов пептид от человека раковоэмбрионального антигена. Cancer Res. 1997. 57:4570-4577.
Открыть эту статью через: PubMed
Фонг, L, и др.. Измененные пептидных лигандов вакцинации Flt3 лиганд расширенной дендритные клетки для иммунотерапии опухолей. Proc. Nat. Акад. Sci. У. С. А. 2001. 98:8809-8814.
Открыть эту статью через: PubMed CrossRef
Тибо, М, Биггс, J, Диттмер, D, Levine AJ, Шерман, Лос-Анджелес. Ориентация p53 как общие антигены опухоли. Proc. Nat. Акад. Sci. У. С. А. 1995. 92:11993-11997.
Открыть эту статью через: PubMed CrossRef
Correale, Р, и др.. Экстракорпоральное поколение человек цитотоксических Т-лимфоцитов, специфичных для пептиды, полученные из простата-специфического антигена. J. Natl. Cancer Inst. 1997. 89:293-300.
Открыть эту статью через: PubMed CrossRef
Roskrow, М., и др.. Вирус Эпштейна-Барр (ВЭБ)-цитотоксических Т-лимфоцитов при лечении больных с ВЭБ-инфицированных рецидив болезни Ходжкина. Кровь. 1998. 91:2925-2934.
Открыть эту статью через: PubMed
Dranoff, G, и др.. Вакцинация облученных клеток опухоли инженерии секретировать гранулоцитов-мышиных макрофагов колонии-стимулирующий фактор стимулирует мощными, конкретная и длительный противоопухолевый иммунитет. Proc. Nat. Акад. Sci. U.S.A. 1993. 90:3539-3543.
Открыть эту статью через: PubMed CrossRef
Симонс, JW, и др.. Индукция иммунитета к антигенам рака предстательной железы: результаты клинических испытаний вакцинации облученного аутологичных клеток опухоли простаты инженерии секретировать гранулоцитов-макрофагальный колониестимулирующий фактор использования EX VIVO переноса генов. Cancer Res. 1999. 59:5160-5168.
Открыть эту статью через: PubMed
Soiffer, R, и др.. Вакцинация облученного аутологичных клеток меланомы инженерии к секреции человека гранулоциты-макрофагальный колониестимулирующий фактор порождает мощные противоопухолевого иммунитета у больных с метастазами меланомы. Proc. Nat. Акад. Sci. У. С. А. 1998. 95:13141-13146.
Открыть эту статью через: PubMed CrossRef
Яффе, Е. М. и др. /. Новый аллогенных гранулоцитов-макрофагальный колониестимулирующий фактор-секретирующие опухоли вакцина для рака поджелудочной железы: этап I Судебная безопасности и иммунной активации. J. Clin. Oncol. 2001. 19:145-156.
Открыть эту статью через: PubMed
Salgia, R, и др.. Вакцинация облученного аутологичных клеток опухоли инженерии секретировать гранулоцитов-макрофагальный колониестимулирующий фактор усиливает противоопухолевый иммунитет у некоторых пациентов с метастазами немелкоклеточного-рак легкого. J. Clin. Oncol. 2003. 21:624-630.
Открыть эту статью через: PubMed CrossRef
Май, М, и др.. Вакцинация IV стадии у больных с аллогенной ИЛ-4-или ИЛ-2-ген-трансдуцированных клеток меланомы генерирует функциональных антител против вакцинации и аутологичных клеток меланомы. Cancer Immunol. Immunother. 2002. 51:9-14.
Открыть эту статью через: PubMed CrossRef
Антония, SJ, и др.. Первый этап процесса над B7-1 (CD80) измененных гена вакцина аутологичных опухолевых клеток в сочетании с системной интерлейкина-2 у больных с метастатической почечно-клеточной карциномы. J. Urol. 2002. 167:1995-2000 годы.
Открыть эту статью через: PubMed CrossRef
Unfer, RC, Hellrung, D, Link (младший), CJ. Иммунитет к альфа-(1, 3) галактозил эпитопом обеспечивает защиту на мышах вызов клетки колоректального рака выразив Alpha (1, 3) галактозил-трансферазы: ген роман самоубийство для генной терапии рака. Cancer Res. 2003. 63:987-993.
Открыть эту статью через: PubMed
Stern LJ, Wiley, DC. Антигенная пептид обвязки я класс и класс белки гистосовместимости II. Структура. 1994. 2:245-251.
Открыть эту статью через: PubMed CrossRef
Rammensee, HG, Фрида, Т, Стеванович, С. MHC лигандов и пептид мотивами: во-первых листинга. Иммуногенетика. 1995. 41:178-228.
Открыть эту статью через: PubMed CrossRef
Траверсари, С и др.. Нонапептида закодированные мага-человека ген-1 является признанным по HLA-A1 по цитолитический Т-лимфоцитов, направленных против опухолевой mz2 антиген-E. J. Exp. Мед. 1992. 176:1453-1457.
Открыть эту статью через: PubMed CrossRef
Berzofsky, Ja. ЭПИТОПУ отбора и разработки синтетических вакцин: молекулярные подходы для повышения иммуногенности и crossreactivity инженерной вакцины. Ann. Н. Ю. акад. Sci. 1993. 690:256-264.
Открыть эту статью через: PubMed CrossRef
Розенберг, С.А. и др. /. Иммунологическая и терапевтических оценке синтетических пептидных вакцин для лечения больных с метастазами меланомы. Гр. Мед. 1998. 4:321-327.
Открыть эту статью через: PubMed CrossRef
Rivoltini, L, и др.. Superagonist варианта пептид MART1/Melan А27-35 вызывает борьбы с меланомой, CD8 + Т-клеток с расширенными функциональными характеристиками: последствия для более эффективной иммунотерапии. Cancer Res. 1999. 59:301-306.
Открыть эту статью через: PubMed
Brinckerhoff, ЛГ, и др.. Терминал изменений препятствуют протеолитической деградации иммуногенной MART-1 (27-35) пептид: последствия для пептидных вакцин. Int. J. Cancer. 1999. 83:326-334.
Открыть эту статью через: PubMed CrossRef
Ahlers, JD, и др.. Двухтактный подход к максимальной эффективности вакцин: подавление отмены с Ил-13 ингибитора при увеличении с помощью ГМ-КСФ и CD40L. Proc. Nat. Акад. Sci. У. С. А. 2002. 99:13020-13025.
Открыть эту статью через: PubMed CrossRef
Klinman, ДМ, Йи, А.К., Beaucage, SL, Conover, J, Krieg, AM. CpG мотивы присутствуют в ДНК бактерий быстрее вызывать лимфоцитов секретировать интерлейкин-6, интерлейкин-12, и интерферон гамма. Proc. Nat. Акад. Sci. У. С. А. 1996. 93:2879-2883.
Открыть эту статью через: PubMed CrossRef
Александр, J, и др.. Развитие высоких потенцию универсального DR-ограничено эпитопам вспомогательные путем модификации высоким сродством DR-блокировка пептидов. Иммунитет. 1994. 1:751-761.
Открыть эту статью через: PubMed CrossRef
Ширай, М, и др.. Использование внутренних и внешних эпитопам помощником для IN VIVO индукции анти-вирус гепатита С цитотоксических Т-лимфоцитов (CTL) CTL с эпитопом пептидные вакцины. J. Infect. Дис. 1996. 173:24-31.
Открыть эту статью через: PubMed
Melief, CJ, ван дер Бург, SH, пальцы RE, Ossendorp, Ж, Offringa, Р. эффективные терапевтические противоопухолевой вакцины на основе точных Руководящие из цитолитический Т-лимфоцитов. Immunol. Rev. 2002. 188:177-182.
Открыть эту статью через: PubMed CrossRef
Ahlers, JD, Беляков, И. М., Томас, Е.К., Berzofsky, Ja. Высокое сродство Т-хелперов эпитопом вызывает дополнительные и вспомогательные APC поляризация, увеличилось CTL и защиту от вирусных инфекций. J. Clin. Инвест. 2001. 108:1677-1685. DOI: 10.1172/JCI200113463.
Открыть эту статью через: JCI.org PubMed
Смит (2), JW, и др.. Адъювантная иммунизации HLA-A2-положительных больных меланомой с измененным GP100 пептид вызывает пептид конкретные ответы CD8 + Т-клеток. J. Clin. Oncol. 2003. 21:1562-1573.
Открыть эту статью через: PubMed CrossRef
Ли, P и др.. Воздействие интерлейкина-12 на иммунный ответ на вакцину для multipeptide резекции метастазов меланомы. J. Clin. Oncol. 2001. 19:3836-3847.
Открыть эту статью через: PubMed
Вебер, J, и др.. Гранулоцитарно-макрофаг колонии-стимулирующий фактор добавил к multipeptide вакцина для резекции меланомы Этап II. Рак. 2003. 97:186-200.
Открыть эту статью через: PubMed CrossRef
Schaed, С. Г. и др. /. Т-клеточного ответа против тирозиназы 368-376 (370D) пептида в HLA * A0201 + больных меланомой: рандомизированное испытание на сравнение адъювантной, колоний гранулоцитов макрофагов стимулирующий фактор неполной Фрейнда и QS-21, иммунологические адъюванты. Clin. Cancer Res. 2002. 8:967-972.
Открыть эту статью через: PubMed
Фан, GQ, и др.. Рак регрессии и аутоиммунные индуцированных цитотоксических Т-лимфоцитов антигена 4 блокады у больных с метастазами меланомы. Proc. Nat. Акад. Sci. У. С.. 2003. 100:8372-8377.
Открыть эту статью через: PubMed CrossRef
Маршалла, JL, и др.. Первый этап исследований в передовых больных раком разнообразной и премьер-BOOST вакцинации протокола с использованием рекомбинантных вирусов вакцины и рекомбинантные nonreplicating avipox вирус вызывает анти-раковоэмбрионального антигену иммунные реакции. J. Clin. Oncol. 2000. 18:3964-3973.
Открыть эту статью через: PubMed
Чжу, МЗ, Маршалловы, J, Коул, D, Schlom, J, Цанг, KY. Конкретные цитотоксических Т-клеточного ответа на человека CEA от пациентов, иммунизированных рекомбинантной avipox-ЦЭА вакцины. Clin. Cancer Res. 2000. 6:24-33.
Открыть эту статью через: PubMed
Беляков И.М., Мосс, B, Strober, W, Berzofsky, Ja. Слизистой вакцинации преодолевает барьер для иммунизации рекомбинантной вакцины вызванные существующим poxvirus иммунитет. Proc. Nat. Акад. Sci. У. С. А. 1999. 96:4512-4517.
Открыть эту статью через: PubMed CrossRef
Ходж, Джон, и др.. Триада костимуляторных молекул объединения усилий для усиления Т-клеточной активации. Cancer Res. 1999. 59:5800-5807.
Открыть эту статью через: PubMed
Ах, S и др.. Выборочный индукции высокой CTL алчность, изменяя баланс сигналов от антигенпредставляющих клеток. J. Immunol. 2003. 170:2523-2530.
Открыть эту статью через: PubMed
Тан, D, DeVit, М, Джонстон, SA. Генетической иммунизации является простым методом вызывающие иммунный ответ. Природа. 1992. 356:152-154.
Открыть эту статью через: PubMed CrossRef
Ulmer JB, и др.. Heterologous защиту против гриппа путем инъекции ДНК, кодирующий вирусных белков. Наука. 1993. 259:1745-1749.
Открыть эту статью через: PubMed CrossRef
Тиммерман, JM, и др.. Иммуногенность вакцин плазмидная ДНК, кодирующий химерных идиотип у пациентов с В-клеточная лимфома. Cancer Res. 2002. 62:5845-5852.
Открыть эту статью через: PubMed
Conry, RM, и др.. Безопасность и иммуногенность вакцины ДНК, кодирующий раковоэмбрионального антигена и поверхностного антигена вируса гепатита В больных колоректальным раком. Clin. Cancer Res. 2002. 8:2782-2787.
Открыть эту статью через: PubMed
Фонг, L, Engleman, EG. Дендритных клеток в иммунотерапии. Анна. Immunol. 2000. 18:245-273.
Открыть эту статью через: PubMed CrossRef
Шулер, G, Шулер-Тернер, B, Штейнман, RM. Использованием дендритных клеток в иммунотерапии. Curr. Opin. Immunol. 2003. 15:138-147.
Открыть эту статью через: PubMed CrossRef
Габрилович, Д. И., Новый, S, Corak, J, Berzofsky JA, Карбоне, DP. Дендритных клеток в противоопухолевого иммунного ответа. II. Дендритных клеток, полученных от прекурсоров костного мозга, но не пожилые постоянного тока от опухоли мышей, являются эффективными носителями антигена в лечении раковых опухолей. Cell Immunol. 1996. 170:111-119.
Открыть эту статью через: PubMed CrossRef
Габрилович, Д. И. и др. /. Производство фактора роста эндотелия сосудов путем опухолей человека подавляет функциональное созревание дендритных клеток [опечатка 1996, 2:1267]. Гр. Мед. 1996. 2:1096-1103.
Открыть эту статью через: PubMed CrossRef
Mayordomo, СО и др.. Костный мозг-дендритных клеток с импульсным синтетических пептидов вызывают опухоли защитными и терапевтического противоопухолевого иммунитета. Гр. Мед. 1995. 1:1297-1302.
Открыть эту статью через: PubMed CrossRef
Porgador, A, Гильбоа, Е. костного мозга дендритных клеток с импульсным класса I-пептид ограничения являются мощными индукторами цитотоксических Т-лимфоцитов. J. Exp. Мед. 1995. 182:255-260.
Открыть эту статью через: PubMed CrossRef
Наир, SK, Snyder, D, Рауза, BT, Гильбоа, Е. регрессии опухоли у мышей, вакцинированных профессиональных антиген-представляющих клеток опухоли с импульсным экстракты. Int. J. Cancer. 1997. 70:706-715.
Открыть эту статью через: PubMed CrossRef
Палья, Р, Chiodoni, C, Родольфо, М, Коломбо, депутат. Мышей дендритные клетки, загруженной в VITRO с растворимого белка премьер цитотоксических Т-лимфоцитов против опухолевый антиген в VIVO. J. Exp. Мед. 1996. 183:317-322.
Открыть эту статью через: PubMed CrossRef
Zitvogel, L, и др.. Терапия мышиных опухолей с опухолью пептид-импульсной дендритные клетки: зависимость от Т-клеток, B7 costimulation и Т-хелперы-1 ячейка связана цитокинов. J. Exp. Мед. 1996. 183:87-97.
Открыть эту статью через: PubMed CrossRef
Эшли, ДМ, и др.. Костный мозг-дендритных клеток с опухолевыми импульсного экстракты или опухолевой РНК вызывает противоопухолевый иммунитет против опухолей центральной нервной системы. J. Exp. Мед. 1997. 186:1177-1182.
Открыть эту статью через: PubMed CrossRef
Mayordomo, СО и др.. Терапия мышиных опухолей p53 дикого типа и мутантных пептид последовательности основе вакцины. J. Exp. Мед. 1996. 183:1357-1365.
Открыть эту статью через: PubMed CrossRef
Siders, WM, Vergilis, К. Джонсон, C, щиты, J, Kaplan, JM. Индукция специфического противоопухолевого иммунитета у мышей с электромуфтовые продуктом опухолевых клеток и дендритных клетках. Мол. Там. 2003. 7:498-505.
Открыть эту статью через: PubMed CrossRef
Чэнь, HW, и др.. Склонение выживания в долгосрочной перспективе на основе прочного противоопухолевого иммунитета при лечении В-клеточная лимфома комбинированным дендритные клетки основе и гидродинамических плазмид-кодирование Ил-12 генной терапии. Int. Immunol. 2003. 15:427-435.
Открыть эту статью через: PubMed CrossRef
Акияма, Y и др.. Повышение противоопухолевого иммунитета против меланомы В16 опухолей с использованием генетически модифицированных дендритных клеток к продукции цитокинов. Там Гена. 2000. 7:2113-2121.
Открыть эту статью через: PubMed CrossRef
Ван, У, Брамсону, J, Картер, R, Грэм, Ж, Gauldie, J. дендритных клеток трансдуцированной с аденовирусной вектора кодировки модели опухоли антигены опухоли для вакцинации. Hum. Там Гена. 1997. 8:1355-1363.
Открыть эту статью через: PubMed CrossRef
Esslinger, C, Ромеро, Р, Макдональд, HR. Эффективное трансдукции дендритных клеток, индукцию Т-клеточного ответа lentivectors третьего поколения. Hum. Там Гена. 2002. 13:1091-1100.
Открыть эту статью через: PubMed CrossRef
Bonifaz, L, и др.. Эффективная ориентация антигена белка в клетке рецепторов дендритных DEC-205 в стационарном состоянии приводит к антигену презентация главного комплекса гистосовместимости I классу продуктов и периферийным терпимости CD8 + Т-клеток. J. Exp. Мед. 2002. 196:1627-1638.
Открыть эту статью через: PubMed CrossRef
Ко, C, Dezutter-Dambuyant, C, Шмитт, D, Banchereau, J. ГМ-КСФ и ФНО-альфа сотрудничать в поколение дендритных клеток Лангерганса. Природа. 1992. 360:258-261.
Открыть эту статью через: PubMed CrossRef
Sallusto, Ж, Lanzavecchia, А. Эффективная презентация растворимого антигена культивируемые человеком дендритных клеток поддерживается гранулоцитов / макрофагов колонии-стимулирующий фактор плюс интерлейкинов 4 и downregulated опухолевых α фактора некроза. J. Exp. Мед. 1994. 179:1109-1118.
Открыть эту статью через: PubMed CrossRef
Banchereau, J, и др.. Иммунной и клинических ответов у больных с метастазами меланомы к CD34 (+)-прародитель вакцина дендритных клеток. Cancer Res. 2001. 61:6451-6458.
Открыть эту статью через: PubMed
Макензена, и др.. Первый этап исследований у больных меланомой вакцины пептид-импульсной дендритных клеток, полученных в VITRO от CD34 (+) гемопоэтических клеток-предшественников. Int. J. Cancer. 2000. 86:385-392.
Открыть эту статью через: PubMed CrossRef
Rosenzwajg, М, Jourquin, Ж, Tailleux, L, Gluckman, JC. CD40 перевязки и фагоцитоз разному влияют на дифференциацию моноцитов в дендритные клетки. J. Leukoc. Biol. 2002. 72:1180-1189.
Открыть эту статью через: PubMed
Labeur, MS и др.. Генерация противоопухолевый иммунитет от костного мозга дендритных клеток коррелирует со стадии созревания дендритных клеток. J. Immunol. 1999. 162:168-175.
Открыть эту статью через: PubMed
Dhodapkar М.В., Штейнман, RM, Красовского, J, Мунц, C, Bhardwaj, Н. антигенспецифического торможение функции эффекторных Т-клеток в организме человека после введения незрелые дендритные клетки. J. Exp. Мед. 2001. 193:233-238.
Открыть эту статью через: PubMed CrossRef
Dhodapkar М.В., Штейнман, RM. Антиген-подшипник незрелые дендритные клетки вызывают конкретные пептид-CD8 (+) нормативно-Т-клеток в VIVO у людей. Кровь. 2002. 100:174-177.
Открыть эту статью через: PubMed CrossRef
Jonuleit, H, Шмитт, Е, Шулер, G, Кноп, J, Enk, ай. Индукция интерлейкин-10 производства, неразрастающийся CD4 (+) Т-клеток с нормативно свойств повторяющейся стимуляции аллогенных незрелые дендритные клетки человека. J. Exp. Мед. 2000. 192:1213-1222.
Открыть эту статью через: PubMed CrossRef
Steinmann, RM, Dhodapkar, К. активная иммунизация против рака с дендритных клеток. Int. J. Cancer. 2001. 94:459-573.
Открыть эту статью через: PubMed CrossRef
"Нестле", ПО. Дендритных вакцинации ячейку для терапии рака. Oncogene. 2000. 19:6673-6679.
Открыть эту статью через: PubMed CrossRef
Сюй, FJ и др.. Вакцинация больных с B-клеточная лимфома помощью аутологичных антиген-импульсной дендритных клеток. Гр. Мед. 1996. 2:52-58.
Открыть эту статью через: PubMed CrossRef
Тиммерман, JM, и др.. Идиотип-импульсной дендритные вакцинации камере B-клеточная лимфома: клинические и иммунных реакций у 35 пациентов. Кровь. 2002. 99:1517-1526.
Открыть эту статью через: PubMed CrossRef
Рейхардт В.Л., и др.. Идиотип вакцинации помощью дендритных клеток после аутологичной периферической крови стволовых клеток, трансплантации по поводу множественной миеломы-экономического обоснования. Кровь. 1999. 93:2411-2419.
Открыть эту статью через: PubMed
Liso, и др.. Идиотип вакцинации помощью дендритных клеток после аутологичной периферической крови прародителя клеточной трансплантации по поводу множественной миеломы. Biol. Blood Marrow Transplant. 2000. 6:621-627.
Открыть эту статью через: PubMed CrossRef
Валон, FH, и др.. Дендритных Cell-обоснованного лечения рака: приблизившись к клеточной терапии. Рак J. 2001. +7 (Дополнение 2):S53-S61.
Открыть эту статью через: PubMed
Фонг, L, и др.. Дендритных ячейку основе xenoantigen вакцинации для иммунотерапии рак простаты. J. Immunol. 2001. 167:7150-7156.
Открыть эту статью через: PubMed
"Нестле", ПО и др.. Вакцинация больных меланомой пептид или опухоли Лизат-импульсной дендритных клеток. Гр. Мед. 1998. 4:328-332.
Открыть эту статью через: PubMed CrossRef
Тернер, B, и др.. Вакцинация мага-3A1 пептид-импульсной пожилые, моноциты-дендритных клеток расширяет цитотоксических Т-клеток и вызывает некоторый регресс метастазов в странах с развитой меланомой IV стадии. J. Exp. Мед. 1999. 190:1669-1678.
Открыть эту статью через: PubMed CrossRef
Штифт, и др.. Дендритных клеточной вакцинации основаны на твердом раком. J. Clin. Oncol. 2003. 21:135-142.
Открыть эту статью через: PubMed CrossRef
Су, Z, и др.. Иммунологические и клинические ответы в метастатическим почечных больных раком, вакцинированных опухоли РНК трансфецированных дендритных клеток. Cancer Res. 2003. 63:2127-2133.
Открыть эту статью через: PubMed
Serody, JS, Коллинз, EJ, Тиш, RM, Kuhns JJ, Frelinger, Ja. Т-клеточной активности дендритных после вакцинации клетке зависит как от типа антигена и способа доставки. J. Immunol. 2000. 164:4961-4967.
Открыть эту статью через: PubMed
Egen JG, Kuhns, MS, Allison, JP. CTLA-4:-новому взглянуть на свои биологические функции и использовать в иммунотерапии опухолей. Гр. Immunol. 2002. 3:611-618.
Открыть эту статью через: PubMed CrossRef
Ли, К., и др.. Молекулярные основы Т инактивации клетки CTLA-4. Наука. 1998. 282:2263-2266.
Открыть эту статью через: PubMed CrossRef
Торнтон, М., Shevach, EM. Подавитель эффекторные функции CD4 + CD25 + Т-клеток иммунорегуляторных является антиген неспецифического. J. Immunol. 2000. 164:183-190.
Открыть эту статью через: PubMed
Кроненберг, М, Gapin, Л. нетрадиционный образ жизни естественные клетки-киллеры. Гр. Immunol. 2002. 2:557-568.
Открыть эту статью через: PubMed
Уилсон, С. Б., Delovitch, TL. Янус-как роль регулирующих iNKT клетки аутоиммунных заболеваний и опухолей иммунитет. Гр. Immunol. 2003. 3:211-222.
Открыть эту статью через: PubMed CrossRef
Ostrand-Розенберг, S и др.. Сопротивление метастазами в Stat6-дефицитные мыши требует кроветворной и не гемопоэтических клеток и IFNγ-зависимыми. J. Immunol. 2002. 169:5796-5804.
Открыть эту статью через: PubMed
Снайдер, JT, Александр-Миллер М.А., Berzofsky JA, Беляков, обмена мгновенными сообщениями. Молекулярные механизмы и биологическое значение жадностью CTL. Curr. ВИЧ-Res. 2003. 1:287-294.
Открыть эту статью через: PubMed CrossRef
Александр-Миллер М.А., Leggatt, GR, Berzofsky, Ja. Выборочный расширение высокой или низкой жадностью цитотоксических Т-лимфоцитов и эффективности для приемных иммунотерапии. Proc. Nat. Акад. Sci. У. С. А. 1996. 93:4102-4107.
Открыть эту статью через: PubMed CrossRef
Йи, C, Savage, П. А. Ли, П. П., Дэвис, М.М., Гринберг, PD. Изоляция высокой меланомы жадность-реактивные CTL из гетерогенной популяции помощью пептид-MHC тетрамерами. J. Immunol. 1999. 162:2227-2234.
Открыть эту статью через: PubMed
Централизованном тестировании (III), HJ, Perry-Lalley, D, Дадли, ME, Розенберг, SA, Yang, JC. Верховный алчность таковыми на два самостоятельных антигенов продемонстрировать превосходное IN VITRO и IN VIVO эффективность противоопухолевой. J. Immunol. 1999. 162:989-994.
Открыть эту статью через: PubMed
Ах, S, Berzofsky JA, Бурка, DS, Waldmann, TA, Перера, LP. Совместное введение векторов вакцины против ВИЧ вакцины с вирусами выразив Ил-15, но не ИЛ-2 индуцирует длительный клеточного иммунитета. Proc. Nat. Акад. Sci. У. С. А. 2003. 100:3392-3397.
Открыть эту статью через: PubMed CrossRef
Янссен, Е. М., и др.. CD4 + Т-клеток, необходимых для расширения и среднего памяти CD8 + Т-лимфоцитов. Природа. 2003. 421:852-856.
Открыть эту статью через: PubMed CrossRef
Вс JC, Беван, MJ. Неисправный CD8 Т-клеток памяти после острой инфекции без помощи CD4 Т-клеток. Наука. 2003. 300:339-342.
Открыть эту статью через: PubMed CrossRef
Shedlock, DJ, Shen, H. Требование CD4 Т-клеток помощь в создании функциональных CD8 Т-клеток памяти. Наука. 2003. 300:337-339.
Открыть эту статью через: PubMed CrossRef
Gett А.В., Sallusto, Ж, Lanzavecchia, A, Geginat, J. Фитнес Т-клеток определяется сигнала. Гр. Immunol. 2003. 4:355-360.
Открыть эту статью через: PubMed CrossRef
http://www.jci.org/articles/view/21926
J. Clin. Инвест. 113(11): 1515-1525 (2004). DOI: 10.1172/JCI21926.
Авторское право © 2004, Американское общество клинического исследования
Обзор
Прогресс по новым стратегиям вакцины для иммунотерапии и профилактики рака
Jay A. Berzofsky1, Масаки Terabe1, О SangKon1, И. М. Беляков1, Джеффри Д. Ahlers2, John E. Janik3 и Джон Моррис3
1Молекулярная Иммуногенетика и секции по исследованию вакцин, вакцины отделения Центра по изучению рака (CCR), Национальный институт рака (НИР),
2Отдел СПИДом, Национального института аллергии и инфекционных болезней и
3Клинические испытания Team, Отделение обмена веществ, CCR, NCI, NIH, Bethesda, Maryland, США.
Адрес корреспонденции: Jay А. Berzofsky, вакцины отделения Центра по изучению рака, Национальный институт рака, Национальный институт здравоохранения, дом 10, комната 12-6B, 10 Center Drive (МСЦ # 1578), Bethesda, Maryland 20892-1578, США. Телефон: (301) 496-6874, Факс: (301) 480-0681, электронная почта: berzofsk@helix.nih.gov.
Опубликовано 1 июня 2004
В последние годы больших успехов в понимании и регулировании иммунной системе привели к новой надежды на освоение специфики своей изысканной для уничтожения раковых клеток, не затрагивая здоровых тканей. В обзоре рассматриваются основные достижения иммунологической и роман вакцина стратегий, вытекающих из этих достижений, а также ранних клинических испытаний, изучение новых подходов к лечению и профилактике рака.
Несмотря на многочисленные подходы к терапии и профилактике, рак остается одной из основных причин смерти во всем мире. Большинство нехирургических подходы к определению целевых быстро делящихся клеток, с использованием лучевой терапии или химиотерапии, а также влияет на нормальные клетки, и результат побочных эффектов, которые ограничивают лечения. В принципе, изысканные специфичности иммунной системы может быть передан точно ориентировать раковых клеток без вреда нормальным клеткам. Эта надежда мотивированных много исследований на протяжении нескольких десятилетий, но встретила лишь с ограниченным успехом на сегодняшний день. Однако быстрое увеличение знаний иммунную систему и ее регулирование привело к возрождению интереса к иммунологические подходы к целевой и ликвидации рака (1--7).
Основное различие между патогенных микроорганизмов и опухолей как потенциальные цели вакцин является то, что раковые клетки, полученные от хозяина, и большинство их макромолекул нормальной самоуправления антигены присутствуют в нормальных клетках. Чтобы воспользоваться специфичности иммунной системы, необходимо найти антигены, которые четко отмечают раковых клеток в отличие от клеток хозяина (1, 2), Ограничение количества антигенов, доступных. Кроме того, многие потенциальные антигены опухоли не выражены на поверхности опухолевых клеток и, следовательно, являются недоступными для антител.
Иммунная система выработала решение этой проблемы: МНС антигенов (HLA молекул в организме человека), которые выступают в качестве внутренней системы эпиднадзора для выявления иностранного или ненормальные белки сделал внутри ячейки (рис. 1) (8, 9). Выборка всех белков, синтезируемых в клетке протеасом расщепляется на короткие фрагменты (пептиды), которые перевозятся в эндоплазматического ретикулума. Там, пептиды погрузили на вновь синтезированных сорт МНС молекул, таких как HLA-A,-B, и C-. Пептидные комплексы MHC-транспортируется к поверхности клетки для признания Т-клеток-рецепторов (TCRS) от CD8+ Т-лимфоциты, такие, как таковых. Таким образом, признается таковым коротких пептидов, 8-10 аминокислотных остатков в длину, возникающие в связи с протеасомозависимой деградацию внутриклеточных белков и способны прикрепляться к классу я HLA молекул. По этой причине, таковыми являются не только опухолевых антигенов выразил нетронутым на поверхности клеток, но может обнаружить любой ненормальной синтезированного белка в клетке, что значительно расширяет ассортимент обнаружения опухолевых антигенов иммунная система. ЦТЛ играют важную роль в отказе от пересаженных органов и тканей (10), Аналогичная опухолей как иностранного или ненормального человека вторжения в клетки хозяина. Таким образом, хотя моноклональные антитела, ясно показали, терапевтическая эффективность в определенных форм рака (например, трастузумаб, ритуксимаб, алемтузумаб) (11), Наиболее стратегии противоопухолевой вакцины были направлены на индукцию таковыми, что лизировать опухолевые клетки. Последнее понимание механизмов активации и регулирования CD8+ Т-клеток, дал новую жизнь в опухолевой иммунологии. Несмотря на важную роль CD8+ Т-клеток, индукции опухоли из-CD4+ Т-клетки также имеет важное значение не только оказать помощь CD8+ ответных мер, а также функции посредника противоопухолевой эффекторных путем индукции эозинофилов и макрофагов производить супероксида и оксида азота (12).
Рисунок 1
Сорт MHC антиген обработку пути, выступающая в качестве внутреннего механизма наблюдения для выявления любых аномалий или иностранной синтезированного белка в клетке. Опухолевых антигенов, закодированной в ДНК эндогенными опухолевой клетки, или закодированные в ДНК плазмиды или вирусных вакцин вектора рассмотрен APC, обобщаются и расщепляется 26S протеасомы на фрагменты, которые перевозятся по ТКП, Transporter связанных с обработкой антиген , в эндоплазматического ретикулума, где их погрузили на вновь синтезированных сорт молекул MHC, что перевозить их на поверхности клеток для признания рецепторов Т-клеток.
Для наивных CD8+ Т-лимфоциты, чтобы быть активирована на начальном этапе, или "инициирован", они обычно требуют представления антигенов профессиональных БТР, такими как РС (13). РС выразить высокие уровни костимуляторных молекул, таких как CD80 и CD86, что может сделать разницу между выключением и прекурсоров CTL активации. РС также выделять критически цитокинов, таких как Ил-12 и Ил-15, которые способствуют активации CTL и памяти. Кроме того, целый ряд нормативных механизмов, которые ослабить иммунную реакцию эксплуатируются опухолей бежать immunosurveillance. Эти механизмы включают тормозной рецептора CTLA-4 на Т-клетки сами (14) И негативные нормативно клетки, такие как CD25+CD4+ нормативно Т-клеток (15--17), А также некоторые виды CD4+ Природные Т-киллеров (НКТ) клеток опухоли, которые мешают immunosurveillance (4, 17--19).
Основных препятствий в разработке противораковых вакцин включают: определение антигенов, что фокус изысканный специфичности иммунной системы на раковые клетки, не вредит нормальной клетки; разработке методов вызывать иммунный ответ недостаточно для искоренения опухоли, в условиях самоуправления толерантности к многие опухолевых антигенов, а также преодоление механизмов, посредством которых опухоли избежать иммунного ответа.
Типы опухолевых антигенов
Обширный перечень известных опухолевые антигены доступно, и более в настоящее время обнаружено (20). Опухолевых антигенов могут быть разбиты на четыре группы: (а) антигены опухоли уникальные для конкретного пациента; (B) антигены, общие для гистологического аналогичную группу опухолей (C) тканей дифференциации антигены, и (г) повсеместное антигенов выраженную нормальным и злокачественные клетки. Эти категории и двух основных стратегий, используемых для выявления опухолевых антигенов, описанных в Подходы к открытию антиген опухоли.
Чтобы конкретно опухоли антигены должны быть выражены только в опухолевых клетках. Такие уникальные антигены опухоли (21) Включают мутировавших белков, таких как мутировал РАН ОНКОПРОТЕИН (22) И мутировал подавитель опухоли белка p53 (21, 23) И фон Хиппель Линдау и белков слияния создается хромосомные транслокации, таких как BCR-ABL в хронический миелолейкоз (24), "Пакс-FHKR в альвеолярном рабдомиосаркома (25), EWS-FLI1 в саркома Юинга (26), И SYT-SSX в синовиальной саркомой (27). K -РАН мутации встречаются у 30-40% больных колоректальным раком (28), А мутации гена p53 встречаются в 60-70% всех опухолей человека (29). Пептиды, полученные из общего РАН Мутации привязки к конкретной молекулы MHC и может генерировать опухоли из-под иммунного ответа (30, 31). Поскольку мутации необходимы для создания и поддержания опухолевого фенотипа, они выражаются все опухолевые клетки и не могут быть потеряны. Однако лишь в коротком участке аминокислотной последовательности охватывающей мутации или слияние останова на самом деле уникальная, и в данном регионе не может быть представлено много общих молекул HLA. Другой тип опухолевый антиген уникальны для раковых клеток с опухолевыми антигенами конкретные посттрасляционных изменениями, MUC1 примером, который показывает изменили гликозилирования в раковых клетках, создавая сайты neoantigenic подвергая белковых последовательностей обычно замаскированы гликозилирования (1, 7).
Чтобы преодолеть эту проблему, следователи искали целый белки или не очень выразил во взрослых тканях, таких, как раковоэмбрионального антиген (РЭА) (32, 33); Гиперэкспрессия в раковых клетках, таких как nonmutated частей p53 (34) Или однозначно выражается в длительном тканей. К последним относятся меланоцит антигенов GP100, MART1 или тирозиназы меланомы (3) И простата-специфического антигена (ПСА) или простаты конкретные поверхностный антиген (ПСМА) в раке простаты (35). Недостатком является то, что аутотолерантность может ограничить ответы на эти белки нормальный хост. Выражение этих белков могут быть потеряны, если они не являются существенными для злокачественные опухоли, позволяющих избежать опухоли. Большинство иностранных антигены опухоли являются вирусных белков, таких как человеческий papillomavirus-16/18 (HPV-16/18) Е6 и Е7 онкобелками в рак шейки матки (7) Или EBV определенных белков в клетке злокачественных B (36). В случае ВПЧ, E6/E7 эти белки имеют важное значение для злокачественной трансформации и поэтому не могут быть потеряны, чтобы избежать иммунного ответа.
Условиях противоопухолевой вакцины
Стратегий, используемых вакцин против рака зависит от того, как определена целевая антигены и существуют ли какие сохраняются антигены, которые распределяются среди опухолей того же типа, во многих частных лиц. Мы будем обсуждать обоснования, и опыт, некоторые из наиболее широко изучаются подходы (табл. 1).
Таблица 1
Противоопухолевой вакцины в клинических испытаниях
Модифицированная вакцина опухолевых клеток
Богатейший источник отказа антигенов является самой опухоли. Однако использование аутологичной вакцины опухолевых клеток является громоздким и не поддаются большие масштабы производства вакцины, а также опухолевые образцы часто являются недоступными. Подходы с использованием аллогенных или общих клеточных линиях, как вакцины имеют более широкое применение.
Опухолевые клетки инженерии секретировать различные цитокины, как было показано на мышах защитить от опасности с тем же типом опухоли (37). Из изучили цитокины, GM-CSF представляется наиболее эффективным. Местное выражение, ГМ-КСФ увеличивает РС и другими БТР на месте введения вакцинации. Эти приобретения, процесс, и к настоящему антигена Т-клеток. Число генетически измененных аутологичных или аллогенных клеток опухоли вакцины была проверена в ходе клинических испытаний (38--41). Исследования у больных с распространенным раком предстательной железы (38) И метастазов злокачественной меланомы (39), Используемого облученного аутологичных клеток опухоли трансдуцированной с антиретровирусными вектора выразив GM-CSF, в результате чего один частичный ответ у 21 больного меланомой, хотя обширные воспалительные проникнуть с некроза и фиброза опухоли был замечен в 11 из 16 больных меланомой биопсию (39). В другом исследовании я фаза, среди 14 пациентов с раком поджелудочной железы операбельных вакцинированных GM-CSF-трансдуцированной аллогенных рак поджелудочной железы клеточных линиях после операции (40), Три пациента остается болезнью бесплатно на 23 месяцев. Ряд других генетически измененных аутологичных и аллогенных клеток опухоли вакцины выразив ИЛ-2, ИЛ-4, B7.1 и α-(1, 3) galactosyltransferase В настоящее время в клинических испытаниях (42--44).
Пептидные вакцины
Выяснение кристаллическую структуру МНС и пептидов связан с ним (45) И открытием якорь-вычета последовательность мотивов для обязательного учета специфики пептиды с молекулами MHC (46) Оказывал визуальное и механистический ответ на какой Т-клеток признать антигенов в виде коротких пептидов. Краткое замечание, что пептид сегментах (8-10 аминокислот) помещается в паз в молекуле МНС, в сочетании со знанием аминокислотных последовательностей опухолевые антигены, побудили использовать пептиды в качестве терапевтических агентов для лечения рака. Эти замечания были затем клонировании первого человека опухолевые антигены и определение его nonamer последовательность пептида (47). Несколько стратегии были разработаны в целях повышения иммуногенности и направить иммунную систему к желаемым типом реагирования. Кроме того, пептиды, которые были загружены на аутологичных РС в области управления, как описано ниже. Тем не менее, отдельные пептиды, будут полезны только у пациентов с соответствующей HLA молекулы способны представить, что пептид.
ЭПИТОПУ аксессуара.
Изменение аминокислотной последовательности антигены, как правило, называют эпитопом аксессуар, может повысить эффективность вакцин через несколько способов: (а) повышение сродства пептидных молекул MHC (4, 48, 49); (Б) повышения ТКР запуска (32, 33, 50) Или (C) ингибирования протеолиза пептида по сыворотке пептидаз (4, 6, 51). Всякий раз, когда изменяется последовательность пептид, важно показать, что Т-клетки-прежнему признают, индуцированных родного последовательность пептида. Существует прецедент для эпитопом повышенным пептиды проявляют все большую эффективность в клинических испытаниях (49) (См. ниже).
Цитокины, хемокинов и костимуляторных молекул адъюванты.
Другой подход заключается в сдаче пептид с адъювантами содержащих цитокины, хемокинов, костимуляторных молекул или других иммуномодуляторов, что усиливает и направляет иммунный ответ (4). Th1 CD4+ Т-клеток и CD8+ цитотоксических Т-клеток решающее значение для противоопухолевый иммунитет индуцированные более эффективно организовать профессиональную БТР, такими, как РС. На основании этого знания, недавно стратегия развития пептидные вакцины используется синергетический комбинация цитокинов, которые вызывают О.К. найма (GM-CSF) и костимуляторных молекул, которые вызывают DC созревания (CD40L полемический или анти-CD40) (52) В сочетании с другими Th1/CTL-supporting цитокинов, таких как Ил-12 и ИЛ-15. Другое синергического комбинаций были описаны в животной модели (4). Другие адъюванта, CpG-oligodeoxynucleotide (CpG-ODN), характерный для бактериальной ДНК, используется, чтобы выявить широкий диапазон иммунных клеток (53). Различий между людьми и мышами в ответ на цитокины, такие как GM-CSF и выражения Toll-подобных рецепторов 9 (TLR9) для CpG-ODN на РС потребует подтверждения в ходе испытаний этих подходов в клинических испытаниях. Другой подход к целевой РС является использование EX VIVO генерируемых РС, которые были предварительно инкубировали (импульсное) с пептид интересов. Использование пептидов с широкого класса MHC II обязательными такие, как пан-HLA-DR-обязательный пептид (PADRE) (54), Эндогенные антигены помощника (55, 56), Или увеличение эпитопам помощника (57) Для стимулирования CD4+ Т-клеток поможет также приводит к увеличению CD8+ Ответов Т-клеток.
Клинические испытания вакцины пептид.
Наиболее изучены клинические модель пептид Вакцинация злокачественной меланомой. Различные иммунологические методы мониторинга занятого приведены в таблице 2. Каждый из них имеет свои преимущества и недостатки, но никто не был показан предоставить суррогатных маркеров для предотвращения или регресс опухоли.
Таблица 2
Иммунный ответ мониторинг клинических испытаний
Розенберг и его коллеги оценка вакцинации с родным GP100 пептид 209-217 и обнаружил, что она произвела только низким уровнем Т реакционную ячейку в двух из восьми пациентов, меланома проанализированы, а эпитопом повышенным GP100 (g209-2М) пептид послужило мощным реактивность Т-клеток в 10 из 11 больных прививки (49). Тем не менее, известно об этом только одну цель клинического ответа. Иммунизация g209-2М, в сочетании с высокими дозами ИЛ-2, создан противоопухолевый ответ у 42% пациентов, хотя реактивность Т-клеток наблюдается в менее чем 10% пациентов. В адъювантной терапии, Смит и др.. (58) Найден вакцинации частотой один раз в два или три недели привели к средней частоте CD8+ клеток обязательного g209-2М тетрамеров 0,34% после 6 месяцев, по сравнению с 0,02% до вакцинации, в то время как менее частые вакцинации значительно ниже, дали ответы на 0,03%. Добавление или Ил-12 (59) Или GM-CSF (60) Этот процент увеличился незначительно. Воздействие возраста была поразительной (58). У пациентов в возрасте до 60 лет, среднее количество тетрамером CD8-положительных+ клеток индуцированной вакцинацией было 0,64%, тогда как в возрасте старше 60 было 0,08%.
Иммунизация тирозиназы пептид была значительно менее эффективной, несмотря на эпитопом аксессуара. Иммунизация тирозиназы 370D пептида в адъювантной неполной Фрейнда (IFA) с или без цитокинов, в том числе Ил-12 (59) Или GM-CSF (60), Только редко приводят к низкому числу тетрамером-положительных клеток CD8 и продукции цитокинов. Уровни 370D работы клеток обнаружен фермент-связанного immunoabsorbent месте (ELISPOT) анализа были низкими (0,01-0,03% от входных ячеек) (61). Использование пептидных вакцин может быть дополнительно осложняется выбором адъювантов. В большинстве исследований использовались IFA, однако в исследовании Schaed др.. (61), Пациентов показало, никакого ответа с 370D пептида в ИФА, тогда как почти 50% пациентов, показало, низкоуровневое ELISPOT ответы с QS21 или ГМ-КСФ в качестве адъювантов.
Важность укрепления эпитопом поддерживается многообещающие результаты вакцинации с повышенным эпитопом раковоэмбрионального антиген (РЭА) пептид (33). Flt3 лиганд-расширенных РС был импульсный с этого пептида для иммунизации пациентов с распространенным колоректальным раком. Пять из 12 пациентов развитой прививки больше, чем 1% тетрамером CD8-положительных+ Т-клетки, а две показали клинические ответов.
Несмотря на небольшой размер выборки и переменную населения рассматриваются некоторые принципы возникают. Иммунизация с носителями последовательностей пептид часто оказывается недостаточно для создания реактивных Т-клеток и клинических ответах большинства пациентов. ЭПИТОПУ повышенным пептидов может генерировать ответ Т-клеток, но не всегда клинический ответ опухоли. Адъювантов, включая цитокины и костимуляторных молекул, повышения иммуногенности пептид вакцинации. Парадоксально, но объединения пептид вакцинации с Ил-2 значительно сократилось выявление конкретного Т-клеток в крови, но почти половина пациентов, показало, цель регрессия рака (49), Возможно, связано с Ил-2-индуцированный врожденный иммунитет в сочетании с вакциной иммунитета. В рамках нового подхода, блокада негативно нормативно молекула CTLA-4 показало, обещают в сочетании с вакцинацией с g209-2М больных меланомой. Трое из 14 пациентов были объективные регрессии опухоли, хотя цены развитии аутоиммунных заболеваний, в том числе кишечника, печени и гипофиза дисфункции (62). Блокада другие негативные регуляторные пути, показали, обещают на животных моделях (4, 16, 18).
Рекомбинантных вирусных векторов
Число испытаний использования рекомбинантных вирусов выразив опухолевых антигенов, таких, как РЭА и ПСА, некоторые с иммуностимулирующие цитокины, сообщалось, либо находятся в прогрессе (63, 64). Аденовирус, вакцины и avipox векторы были использованы. Высокая распространенность антивирусного нейтрализующие антитела могут ограничить использование этих векторов, особенно для нескольких доз, за исключением fowlpoxes (например, вирус canarypox вектора ALVAC), которые не появляются, чтобы побудить нейтрализующие антитела. Возможное сопротивление в связи с ранее системного иммунитета к poxviruses потенциально могут быть преодолены с помощью иммунизации слизистой оболочки, поскольку системный иммунизации бедный вызывая иммунитет слизистой оболочки, но слизистой иммунизации может вызывать как системное и иммунитет слизистой (65). Immunodominance также проблематично. Более сильной иммунной реакции могут быть вызваны против вирусных антигенов вектора, чем против слабых опухолевых антигенов. Потенция этих векторов может быть повышена путем добавления генов для молекул или иммуностимулирующие цитокины (66, 67). Такие векторы вступаем клиническим испытаниям. Эти векторы могут быть использованы для выражения антигенов в РС, как описано ниже.
ДНК-вакцин
Внутримышечных инъекций голой ДНК плазмиды выражение было показано, для получения иммунного ответа (68, 69). Такие вакцины ДНК ввести гены опухолевый антиген в РС для эндогенных обработки и представления с таковыми в осушение лимфатических узлов или в другие клетки для кросс-презентация РС, без необходимости для вирусного вектора (рис. 2). Таким образом можно избежать, проблемы конкуренции от вирусных антигенов вектора, снижение эффективности в связи с ранее иммунитет к вирусным вектором, и потенциальные опасности, связанные с живым вирусом. Учредительный, ткани или опухоли из-промоутеров может быть использован для селективного выражение.
Рисунок 2
Подходы к противоопухолевой вакцинации. (A), Облученных клеток опухоли трансдуцированной с вирусным вектором передачи гена, кодирующего цитокинов таких как GM-CSF привлечь БТР (РС), что сбор, обработка и представить опухолевые антигены (ТАСХН) кодируется вектором в контексте МНС. (B) РС может быть непосредственно загружены инкубации с опухолью лизатами белка или пептида с последовательностями на основе выразили опухолевых антигенов, или вирусные векторы переноса генов выразив Таас. (C) Таас можно локально для РС поставляется по прямым впрыском пептиды, вирусные векторы экспрессии генов, или нагим, плазмиды выражение ДНК. РС мигрировать в средней лимфоидной ткани, где они представляют антиген эпитопам для Т-клеток генерировать противоопухолевый цитолитический ответ Т-клеток.
Результаты ряда плазмид испытаний вакцин ДНК не поступало. Среди 12 больных с фолликулярной лимфомой вакцинированных плазмиды, кодирующие опухоли из-idiotypes (70), Четыре развернули анти-гуморальной идиотип или конкретного анти-идиотический Т-клеточный пролиферативный ответ. В другом исследовании, среди 17 пациентов с метастатическим колоректальным раком, вакцинированных плазмиды кодирования и РЭА и поверхностного антигена вируса гепатита (HBs) в качестве контроля (71), Шести развитых защитных уровней анти-HBs антител, но ни одна развитая антитела к ЕЭП, хотя и 4 из 17 развитых лимфопролиферативных ответ на ЕЭП. Таким образом, ДНК-вакцин еще не показали большие возможности для противоопухолевой вакцинации.
Дендритных вакцины клетка
РС являются профессиональными БТР и являются наиболее мощными стимуляторами наивные Т-клетки (13, 72, 73). Незрелые ДК образцов антигенной окружающей среды посредством фагоцитоза, micropinocytosis, рецептор-и лектин-опосредованного эндоцитоза и являются более эффективными при обработке антигена. При РС сталкиваются медиаторов воспаления такие как бактериальный ЛПС или ФНО-α, они созревают. Клеток Т-хелперов, также вызывают DC созревание через лиганд CD40 взаимодействием с CD40. По мере своего взросления, РС downregulate их поглощения антигена и обработки техники; Экспресс CD83; upregulate MHC, костимуляторных молекул (CD80 и CD86), а также хемокиновые CCR7 рецепторов, а также поездки в лимфатические узлы, где они активируют антиген-реактивные Т-клетки.
Демонстрация приобретенных дефектов в ДК созревания и функции в условиях опухолевого роста животных, больных раком предложения обоснования для применения EX VIVO генерируемых РС противоопухолевых вакцин. Габрилович и его коллеги сообщили неэффективными индукции CTL в мышиной модели мутант фибросаркома p53 связанных с дефектами в функцию постоянного тока (74). Супернатанты из опухолевых клеток подавлен DC созревания, в конечном счете объясняется эффектом (VEGF75). В отличие от РС сгенерирована за VITRO мозга от прародителей стимулировали аллогенных Т-клеток и индуцированных мутантов p53-пептид конкретных ответов Т-клеток (74, 76, 77). Иммунизация мутантного белка р53-пептид-импульсной РС препятствует росту раковых опухолей у мышей.
РС импульсный с опухолью лизатами (78), Экстрактов опухоли белка (79--81), Синтетические антигены опухоли пептид (74, 82), Или РС слита с облученных клеток опухоли (83) Может генерировать защитный иммунитет к последующим задача опухоли. Перенос нуклеиновых кислот кодирование опухолевых антигенов в РС помощью трансфекции плазмиды (84), Ретровирусных векторов (85), Рекомбинантные аденовирусы (86), Лентивирусов (87), Или электропорацией опухоли РНК (81) Была эффективной. Антигены могут быть ориентированы также на РС с помощью привязки к DC-специфических антител (88). Перенос генов, кодирующих костимуляторных молекул (B7) и цитокинов (ИЛ-12) в РС также позволило повысить эффективность противоопухолевых вакцин (80).
Клинические испытания вакцины DC зависело от развития методов для получения большого количества клинических Оценка человека РС (89, 90). В настоящее время используется два основных подхода: (а) очистка незрелыми предшественниками DC из периферической крови (72) И (B) EX VIVO дифференциация РС от CD34+ гемопоэтических клеток-предшественников (91, 92) И моноцитов периферической крови (90), Обычно по культуре моноцитов с ГМ-КСФ и ИЛ-4 (рис. 3). Незрелые РС может быть созрела с лиганд CD40, LPS, или ФНО-α (93). У мышей, лиганд CD40-опосредованный созревания является наиболее эффективным подходом к подготовке вакцина DC (94).
Рисунок 3
Генерация DC противоопухолевой вакцины из моноцитов периферической крови. Отмученная моноцитов из лейкаферез выращиваются с ГМ-КСФ и ИЛ-4 для производства РС, которые затем созрел с лиганд CD40 (CD40L) или другие агенты, с импульсным пептид или опухоли Лизат или трансдуцированной с выражением вектора, а затем вводят в пациента как аутологичных вакцин округ Колумбия, чтобы побудить Т-клеточный иммунный ответ против опухоли.
У людей, вывод, что два здоровых добровольцев, получающих незрелыми ДК импульсного гриппом матрица пептид (ФМП) было сокращение в FMP конкретные CD8+ Активности Т-клеток (95) Выразили обеспокоенность, что незрелые РС может побудить толерантности к антигенам (96, 97). Недавняя тенденция к использованию РС созрела использование ФНО-α, лиганд CD40, моноциты-условные средства массовой информации, или цитокинов коктейли (98, 99).
Клинические испытания противоопухолевых вакцины DC.
Число испытаний DC противоопухолевой вакцины не поступало. Сюй и др.. сообщил первый DC Судебная вакцина для лечения рака у больных с фолликулярной клеточных лимфом B (100), Которые выражают уникальный клональный клетки б рецептора (идиотип, Id), который может отличить клеток лимфомы из доброкачественных лимфоцитов. Первоначально Десять больных на РС с периферической крови импульсным с опухолью конкретного белка Id. Восьми развитых Id-специфического клеточного пролиферативный ответ, и один разработали конкретный ответ CTL. Два пациента были полные ответы (КСП), одного частичного ответа (PR), а другая полная молекулярные реакции. Последующее исследование с дополнительными 25 больных установлено, что 15 из 23 Сгенерирована Т-клеточный и гуморальный анти-Id ответов (101).
Множественная миелома (плазмы) клетки также выразить уникальную клональный idiotypes иммуноглобулин (102--104), Но не выражают Id белка на поверхности клетки, а производство крупных сумм для секреции. Клеток миеломы все еще можно обнаружить, что таковыми признать Id пептиды представлены молекулами HLA. Из 26 пациентов с Ид-импульсный РС после высокой дозы химиотерапии и трансплантации стволовых клеток, четыре развитые Id-конкретным Т-клеток пролиферативного ответа. Хотя по трансплантации стволовых клеток самого производства 5 КСУ и 21 рупий, 8 больных с ОР было дальнейшее снижение в сыворотке крови моноклональные всплеска после прививки, округ Колумбия, и из четырех пациентов, которые разработали иммунный ответ, двое остались в ЧР на 35 и 28 месяцев после трансплантации (103). В другом исследовании (104), У пациентов с низким остаточным объемом миеломы после пересадки были сделаны прививки с РС с импульсным аутологичной сыворотке в качестве источника Id. Из анализа 13 пациентов, достигнутого три ЧР и 3 PR.
DC вакцины были также изучены у больных с солидными опухолями. Из 21 пациентов с рецидивирующим или метастатическим раком предстательной железы и простаты повышенный сыворотка кислая фосфатаза (PAP), получавших РС импульсный с грызунами PAP, десяти развитых Т-клеточной пролиферации ответы на PAP (105). Среди 16 пациентов с метастатической меланомы получают пептид или опухоли Лизат-импульсной РС вводится непосредственно в лимфатические узлы, разработанные задержкой одиннадцать ответов типу гиперчувствительности к пептид-импульсной РС, а два прочных CRS (106). Среди 11 больных меланомой получение моноцитов полученных импульсным РС с HLA-A1-ограничено MAGE-3 меланомы пептид, восьми развитых ответ CTL, и наблюдаются некоторые незначительные регрессии опухоли (107). Недавно, 20 больных с распространенным поджелудочной железы, гепатоцеллюлярная, холангиокарцинома или мозговая щитовидной железы лечили моноцитов полученных импульсным РС с опухолью лизатов, созрел с ФНО-α, и управляются вместе с ежедневной подкожной Ил-2 (108). Хотя 18 из 20 пациентов развилась DTH ответы и 8 были снижением сывороточных маркеров опухолей, не КЛ или ОР были замечены. Небольшой, неконтролируемых клинических испытаний в раке почки с опухолевой РНК-загружены РС сообщило необычайно низкая смертность от опухоли в последующий период (109).
Непоследовательность в суде результатов может быть связана с несколькими переменными, включая тип и качество РС, которые изменяются с методом генерации и созревания, техника, используемая для эпитопом погрузки, а дозы, пути и частота вакцинации. Модели на животных показывают интересах нескольких прививки по сравнению с одной дозы (74) И подкожных и внутрикожных администрации (110). Таким образом, хотя использование РС в качестве средства для терапевтического вакцинации рак открывает большие перспективы для обхода некоторых стратегий использования опухолей чтобы уклониться от иммунной системы, есть еще много технических вопросов, которые необходимо решить в этом подходе, который должен быть напрямую сравнивать с другими вакцинами условий.
Будущие стратегии для повышения эффективности противоопухолевой вакцины
Становится ясно, что иммунный ответ может препятствовать препятствия созданные опухолей уклониться от иммунной системы. Как уже отмечалось, VEGF и других опухолей, полученные факторы могут препятствовать созреванию округ Колумбия, и созревание РС EX VIVO можно обойти это препятствие. Мы также обсуждали в разделе "пептидные вакцины" (см. выше) использование цитокинов, хемокинов и костимуляторных молекулы, чтобы активизировать и направить иммунный ответ к соответствующему типу, а также укрепление эпитопом для улучшения связывания антигенов опухолевый антиген с молекулами MHC или TCRS .
Еще одной областью генерации последние годы большой интерес, является возможность преодоления механизмов, которые downregulate или ослабить иммунную систему (рис. 4). Такие механизмы могут иметь Evolved для уменьшения воспаления и иммунопатологии или для предотвращения аутоиммунных. Опухоли имеют кооптированы этих механизмов с целью уклониться от immunosurveillance. Т-клетки себе выразить тормозных рецепторов, наиболее изученных время CTLA-4 (111, 112). Это связывается костимуляторных молекул CD80 и CD86, но вместо активации Т-клеток, тормозит его ответ. Блокады CTLA-4 было показано, опухоль immunosurveillance улучшить и усилить эффект от противораковых вакцин на животных (14, 111). Недавно моноклональных антител CTLA-4 антитела были изучены в ходе клинических испытаний в одиночку или в сочетании с раком вакцины (62). Значительный ряд объективных ответов были найдены в меланома суда, но не без ряда аутоиммунных побочных эффектов, все вспять, когда была остановлена терапии.
Рисунок 4
Отрицательные регулирование immunosurveillance опухоли и противоопухолевого иммунного ответа. (A) CD4+CD25+ Т нормативно клеток, вызванной пептид представленные класс молекул MHC II в присутствии ИЛ-2, может препятствовать индукции эффекторных CD4+ или CD8+ Т-клеток путем контакта или зависимых от цитокин-зависимого механизма, возможно, с использованием клеточной поверхности и / или выделяемая TGF-β. (B) CD4+ NKT клеток может быть вызвана опухолью гликолипида представленные CD1d секретировать ИЛ-13, который стимулирует ГР-1+CD11b+ миелоидной клетки производят TGF-β, что препятствует индукции CD8+ ЦТЛ посредническую immunosurveillance опухоли. TGF-β может также негативным образом CD4+ Т-клетки (не показаны). Блокада любого из этих механизмов может повысить immunosurveillance и ответ на вакцины. Другое супрессорах или негативные нормативно клетки были описаны в других контекстах, но не настолько хорошо изучена в контексте развития рака.
Другого механизма регулирования CD25+CD4+ нормативно Т-клеток (15, 17, 113). Такие клетки индуцированных антигенов, особенно при наличии высокого ИЛ-2, но их эффекторных деятельность не является антиген-специфические (113). Блокады или ликвидации этих клеток была показана для повышения immunosurveillance опухоли и эффективность противоопухолевых вакцин (15). Кроме того, одновременное блокаду CD25+CD4+ нормативно Т-клеток и CTLA-4 синергического в увеличении эффективности противоопухолевой вакцины (16).
Другим новым иммунорегуляторных клетку CD4+ NKT клетки. Эти Т-лимфоциты, которые разделяют определенные маркеры с клеток-киллеров, а также выразить нормальным CD3 и αβ TCRS. Тем не менее, TCRS использоваться ограничивается несколькими типами, которые преимущественно признать гликолипиды представленные неклассических сорт молекул MHC, CD1d (114). Эти клетки играют определенную роль в регуляции иммунного ответа вызывает аутоиммунных заболеваний, таких как сахарный диабет (115). Недавно мы обнаружили, что CD4+ NKT клетки также могут препятствовать опухоли immunosurveillance в модели фибросаркома мышь (17--19) И ортотопической рак молочной железы (116), А сейчас расширили эти выводы не-регрессор модели рака толстой кишки (19) (Парки и др.., Неопубликованные результаты) (рис. 4). Ликвидация естественные клетки-киллеры, или блокада их эффекторных механизмов, таких как Ил-13 или вниз по течению TGF-β, предотвратили рецидива опухоли (17--19) И улучшенной CTL ответы и противовирусной эффективности пептидной вакцины против СПИДа у мышей (52). В то время как нормативно клеток NKT выражают преимущественно Th2 цитокинов, другие клетки NKT решений IFN-γ может реально способствовать опухоли immunosurveillance (17). Факторы, влияющие на этих противоположных ролей NKT клетки находятся под исследование. Таким образом, мы предлагаем, что блокада клеточного NKT негативные нормативно цитокинов может быть использован в качестве стратегии повышения эффективности противоопухолевой вакцины (17).
Дополнительный подход к выборочной вызывают высокие ЦТЛ алчность (4, 117), Которые впервые были показаны более эффективным при очистке вирусных инфекций (118), А затем также быть более эффективным средством уничтожения клеток опухоли и искоренению опухоли (119, 120). Мы недавно обнаружили, что увеличение уровня costimulation, используя триаду костимуляторных молекулы - CD80, ICAM-1 и ЛСП-3 - в сочетании с вакциной, может избирательно вызывать ЦТЛ перекос в сторону высшего алчностью и более эффективным средством уничтожения опухолевых клеток (67). Кроме того, ИЛ-15 выраженную вакцина была также найдена на выборочной побудить долгоживущего таковыми, что может быть более эффективным (121), А также более высокими средними алчность ЦТЛ (Ох и др.., Неопубликованные результаты). Действительно, мы полагаем, что недавно обсуждал роль CD4+ Т-клеток помощь и сила сигнала в склонении долгоживущих памяти CD8+ ЦТЛ (122--125) Могут быть опосредованы частично вспомогательные стимуляции клеток РС для производства Ил-15, когда они представляют антиген с таковыми, как мы уже передразнил ИЛ-15 в вакцине (121). Эти стратегии могут быть полезны в оптимизации противоопухолевых вакцин.
Заключение
В качестве профилактики против острых инфекционных болезней, вакцины были одними из наиболее экономически эффективных агентов, сохранив многие миллионы жизней. Однако, для лечения хронических инфекций и онкологических заболеваний, вакцины, еще не достигли широкого успеха. Более широкое понимание иммунной системы, возникли новые надежды использованию изысканных специфичности иммунной системы атаковать рак и привела к новым подходам второе поколение вакцин, которые помогут контролировать или вылечить рак. Темпы выявления новых опухолевых антигенов ускорился. Новая стратегия в настоящее время разрабатываются сделать более мощным по своей сути вакцины против слабых опухолевых антигенов, выборочно вызывать высокие ЦТЛ жадность более эффективным при очистке опухолей, а для преодоления негативных регуляторных механизмов, которые препятствуют immunosurveillance опухоли и иммунные реакции противоопухолевой вакцины. Количество новых перспективных стратегий вакцины против рака ввели клинических испытаний, и мы с нетерпением ожидаем их выводов.
Сноски
Нестандартная обозначения: раковоэмбрионального антиген (РЭА); полный ответ (КР); фермента связаны immunoabsorbent месте (ELISPOT); гриппа матрица пептид (ФМП); папилломы человека (ВПЧ); идиотип (ID); адъювантной неполной Фрейнда (ИФА); природные Т-киллеров ( НКТ); oligodeoxynucleotide (ODN); простаты кислая фосфатаза (PAP); частичный ответ (ПР); простата-специфического антигена (ПСА); простаты конкретные поверхностный антиген (ПСМА), Т-клеточного рецептора (TCR).
Конфликт интересов: Авторы заявили, что никакого конфликта интересов не существует.
Список литературы
Хендерсон, RA, Финн, OJ. Права антигены опухоли готовы к лету. Adv. Immunol. 1996. 62:217-256.
Открыть эту статью через: PubMed CrossRef
Disis М.Л., Чивер, MA. Онкогенные как белки опухолевых антигенов. Curr. Opin. Immunol. 1996. 8:637-642.
Открыть эту статью через: PubMed CrossRef
Ван, Р-М, Розенберг, SA. Человек опухолевых антигенов рака разработки вакцины. Immunol. Rev. 1999. 170:85-100.
Открыть эту статью через: PubMed CrossRef
Berzofsky JA, Ahlers, JD, Беляков, обмена мгновенными сообщениями. Стратегии для разработки и оптимизации новой вакцины поколения. Гр. Immunol. 2001. 1:209-219.
Открыть эту статью через: PubMed CrossRef
Ю., Z, Restifo, НП. Противораковых вакцин: прогресс открывает новые сложности. J. Clin. Инвест. 2002. 110:289-294. DOI: 10.1172/JCI200216216.
Открыть эту статью через: JCI.org PubMed
Parmiani, G, и др.. Рак иммунотерапии с использованием пептидных вакцин на основе: чего мы достигли? Куда мы идем? J. Natl. Рак. Inst. 2002. 94:805-818.
Открыть эту статью через: PubMed
Salit, РБ, Каст, WM, Велдерс, MP. Плюсами и минусами клинических испытаний с пептидной основе вакцины. Фронт. Biosci. 2002. 7:E204-E213.
Открыть эту статью через: PubMed CrossRef
Berzofsky, J.A. и Berkower, I.J. 2003. Иммуногенность и антигенной структуры. В фундаментальной иммунологии. W.E. Павел, редактор. Lippincott Williams & Wilkins. Филадельфия, штат Пенсильвания, США. 631-683.
Жермен, RN, Маргулис, DH. Биохимии и клеточной биологии, обработки антигена и презентации. Анна. Immunol. 1993. 11:403-450.
Открыть эту статью через: PubMed CrossRef
Розенберг А. С. Зингер, А. клеточном уровне кожи отказ аллотрансплантата: IN VIVO модель-опосредованных иммунных разрушение тканей. Ann. Immunol. 1992. 10:333-358.
Открыть эту статью через: PubMed
Waldmann, TA. Иммунотерапия: прошлое, настоящее и будущее. Гр. Мед. 2003. 9:269-277.
Открыть эту статью через: PubMed CrossRef
Хунг, K, и др.. Центральная роль CD4 (+) Т-клеток в противоопухолевого иммунного ответа. J. Exp. Мед. 1998. 188:2357-2368.
Открыть эту статью через: PubMed CrossRef
Banchereau, J, Штейнман, RM. Дендритных клеток и контроля за иммунитет. Природа. 1998. 392:245-252.
Открыть эту статью через: PubMed CrossRef
Гурвица, А. Ю., TF-Y, Лич, DR, Эллисон, JP. CTLA-4 блокады синергетический эффект с опухолью полученных гранулоцитов-макрофаг колонии-стимулирующий фактор для обработки экспериментальных рак молочной железы. Proc. Nat. Акад. Sci. У. С. А. 1998. 95:10067-10071.
Открыть эту статью через: PubMed CrossRef
Симидзу, J, Ямадзаки, S, Сакагучи, С. Индукция противоопухолевый иммунитет, удаляя CD25 + CD4 + Т-клетки: общие основы иммунитета между опухолью и аутоиммунные. J. Immunol. 1999. 163:5211-5218.
Открыть эту статью через: PubMed
Sutmuller, RPM, и др.. Синергизм цитотоксических Т-лимфоцитов антигена 4 блокады и истощение CD25 + нормативно Т-клеток в противоопухолевой терапии открывает альтернативный ответ цитотоксических Т-лимфоцитов. J. Exp. Мед. 2001. 194:823-832.
Открыть эту статью через: PubMed CrossRef
Terabe, М, Berzofsky, Ja. Иммунорегуляторных Т-клеток в опухоли иммунитет. Curr. Opin. Immunol. 2004. 16:157-162.
Открыть эту статью через: PubMed CrossRef
Terabe, М, и др.. NKT клеточный репрессий опухоли immunosurveillance ИЛ-13 и Ил-4R-STAT6 путь. Гр. Immunol. 2000. 1:515-520.
Открыть эту статью через: PubMed CrossRef
Terabe, М, и др.. Преобразование фактора роста-β производства и миелоидной клетки эффекторных механизмом, посредством которого CD1d ограниченной Т-клетки блока цитотоксических Т-лимфоцитов-опосредованной immunosurveillance опухоли: Отмена предотвращает рецидива опухоли. J. Exp. Мед. 2003. 198:1741-1752.
Открыть эту статью через: PubMed CrossRef
Renkvist, N, Кастелли, C, Robbins, ПФ, Parmiani, Г. перечень человека опухолевых антигенов признан Т-клеток. Cancer Immunol. Immunother. 2001. 50:3-15.
Открыть эту статью через: PubMed CrossRef
Berzofsky, J.A., Helman, L.J. и Карбоне, D.P. 2000. Противораковых вакцин: рак антигенов: онкогены и мутации. В принципах и практике биологической терапии рака. 3rd Edition. С. А. Розенберг, редактор. Lippincott Williams & Wilkins. Филадельфия, штат Пенсильвания, США. 526-541.
Gjertsen М. К., и др.. Вакцинация мутант пептиды РАН и индукции Т-клеток в поджелудочной реакции пациента рак проведения соответствующей мутации РАН. Lancet. 1995. 346:1399-1400.
Открыть эту статью через: PubMed CrossRef
Yanuck, М, и др.. Мутантного белка р53 подавитель опухоли белка является мишенью для пептида-индуцированной CD8 + цитотоксических Т-клеток. Cancer Res. 1993. 53:3257-3261.
Открыть эту статью через: PubMed
Пинилья-Ibarz, J, и др.. Вакцинация больных с хронической миелоидной лейкемии с BCR-ABL онкогенными останова синтеза пептидов создает специфического иммунного ответа. Кровь. 2000. 95:1781-1787.
Открыть эту статью через: PubMed
Goletz, TJ, Mackall, CL, Berzofsky JA, Helman, Lj. Молекулярные изменения в педиатрической саркомы: потенциальные мишени для иммунотерапии. Саркома. 1998. 2:77-87.
Открыть эту статью через: CrossRef
Mackall C., Berzofsky J., Helman, LJ 2000. Ориентация опухоли конкретного транслокаций в саркомы в педиатрических пациентов для иммунотерапии. Clin. Orthop. 25-31.
Уорли, BS, и др.. Антигенностью синтеза белка с саркомой связанного с хромосомной транслокации. Cancer Res. 2001. 61:6868-6875.
Открыть эту статью через: PubMed
Бос, JL. РАН онкогенов в человеческом Рак: обзор. Cancer Res. 1989. 49:4682-4689.
Открыть эту статью через: PubMed
Чиба, я и др.. Мутации гена р53 часто встречаются в первичных, резецировали немелкоклеточного рака легкого. Oncogene. 1990. 5:1603-1610.
Открыть эту статью через: PubMed
Смит, MC, и др.. Онкогенные мутации в РАН создать HLA-A2.1 обязательного пептидов, но влияет на их внеклеточного обработки. Int. Immunol. 1997. 9:1085-1093.
Открыть эту статью через: PubMed CrossRef
Мир, ди-джей, и др.. Лизис онкогена Рас-трансформированных клеток цитотоксических Т-лимфоцитов, вызванные первичной иммунизации в VITRO с мутациями пептид Рас. J. Exp. Мед. 1994. 179:473-479.
Открыть эту статью через: PubMed CrossRef
Заремба, S и др.. Определение Enhancer агонистом цитотоксических Т-лимфоцитов пептид от человека раковоэмбрионального антигена. Cancer Res. 1997. 57:4570-4577.
Открыть эту статью через: PubMed
Фонг, L, и др.. Измененные пептидных лигандов вакцинации Flt3 лиганд расширенной дендритные клетки для иммунотерапии опухолей. Proc. Nat. Акад. Sci. У. С. А. 2001. 98:8809-8814.
Открыть эту статью через: PubMed CrossRef
Тибо, М, Биггс, J, Диттмер, D, Levine AJ, Шерман, Лос-Анджелес. Ориентация p53 как общие антигены опухоли. Proc. Nat. Акад. Sci. У. С. А. 1995. 92:11993-11997.
Открыть эту статью через: PubMed CrossRef
Correale, Р, и др.. Экстракорпоральное поколение человек цитотоксических Т-лимфоцитов, специфичных для пептиды, полученные из простата-специфического антигена. J. Natl. Cancer Inst. 1997. 89:293-300.
Открыть эту статью через: PubMed CrossRef
Roskrow, М., и др.. Вирус Эпштейна-Барр (ВЭБ)-цитотоксических Т-лимфоцитов при лечении больных с ВЭБ-инфицированных рецидив болезни Ходжкина. Кровь. 1998. 91:2925-2934.
Открыть эту статью через: PubMed
Dranoff, G, и др.. Вакцинация облученных клеток опухоли инженерии секретировать гранулоцитов-мышиных макрофагов колонии-стимулирующий фактор стимулирует мощными, конкретная и длительный противоопухолевый иммунитет. Proc. Nat. Акад. Sci. U.S.A. 1993. 90:3539-3543.
Открыть эту статью через: PubMed CrossRef
Симонс, JW, и др.. Индукция иммунитета к антигенам рака предстательной железы: результаты клинических испытаний вакцинации облученного аутологичных клеток опухоли простаты инженерии секретировать гранулоцитов-макрофагальный колониестимулирующий фактор использования EX VIVO переноса генов. Cancer Res. 1999. 59:5160-5168.
Открыть эту статью через: PubMed
Soiffer, R, и др.. Вакцинация облученного аутологичных клеток меланомы инженерии к секреции человека гранулоциты-макрофагальный колониестимулирующий фактор порождает мощные противоопухолевого иммунитета у больных с метастазами меланомы. Proc. Nat. Акад. Sci. У. С. А. 1998. 95:13141-13146.
Открыть эту статью через: PubMed CrossRef
Яффе, Е. М. и др. /. Новый аллогенных гранулоцитов-макрофагальный колониестимулирующий фактор-секретирующие опухоли вакцина для рака поджелудочной железы: этап I Судебная безопасности и иммунной активации. J. Clin. Oncol. 2001. 19:145-156.
Открыть эту статью через: PubMed
Salgia, R, и др.. Вакцинация облученного аутологичных клеток опухоли инженерии секретировать гранулоцитов-макрофагальный колониестимулирующий фактор усиливает противоопухолевый иммунитет у некоторых пациентов с метастазами немелкоклеточного-рак легкого. J. Clin. Oncol. 2003. 21:624-630.
Открыть эту статью через: PubMed CrossRef
Май, М, и др.. Вакцинация IV стадии у больных с аллогенной ИЛ-4-или ИЛ-2-ген-трансдуцированных клеток меланомы генерирует функциональных антител против вакцинации и аутологичных клеток меланомы. Cancer Immunol. Immunother. 2002. 51:9-14.
Открыть эту статью через: PubMed CrossRef
Антония, SJ, и др.. Первый этап процесса над B7-1 (CD80) измененных гена вакцина аутологичных опухолевых клеток в сочетании с системной интерлейкина-2 у больных с метастатической почечно-клеточной карциномы. J. Urol. 2002. 167:1995-2000 годы.
Открыть эту статью через: PubMed CrossRef
Unfer, RC, Hellrung, D, Link (младший), CJ. Иммунитет к альфа-(1, 3) галактозил эпитопом обеспечивает защиту на мышах вызов клетки колоректального рака выразив Alpha (1, 3) галактозил-трансферазы: ген роман самоубийство для генной терапии рака. Cancer Res. 2003. 63:987-993.
Открыть эту статью через: PubMed
Stern LJ, Wiley, DC. Антигенная пептид обвязки я класс и класс белки гистосовместимости II. Структура. 1994. 2:245-251.
Открыть эту статью через: PubMed CrossRef
Rammensee, HG, Фрида, Т, Стеванович, С. MHC лигандов и пептид мотивами: во-первых листинга. Иммуногенетика. 1995. 41:178-228.
Открыть эту статью через: PubMed CrossRef
Траверсари, С и др.. Нонапептида закодированные мага-человека ген-1 является признанным по HLA-A1 по цитолитический Т-лимфоцитов, направленных против опухолевой mz2 антиген-E. J. Exp. Мед. 1992. 176:1453-1457.
Открыть эту статью через: PubMed CrossRef
Berzofsky, Ja. ЭПИТОПУ отбора и разработки синтетических вакцин: молекулярные подходы для повышения иммуногенности и crossreactivity инженерной вакцины. Ann. Н. Ю. акад. Sci. 1993. 690:256-264.
Открыть эту статью через: PubMed CrossRef
Розенберг, С.А. и др. /. Иммунологическая и терапевтических оценке синтетических пептидных вакцин для лечения больных с метастазами меланомы. Гр. Мед. 1998. 4:321-327.
Открыть эту статью через: PubMed CrossRef
Rivoltini, L, и др.. Superagonist варианта пептид MART1/Melan А27-35 вызывает борьбы с меланомой, CD8 + Т-клеток с расширенными функциональными характеристиками: последствия для более эффективной иммунотерапии. Cancer Res. 1999. 59:301-306.
Открыть эту статью через: PubMed
Brinckerhoff, ЛГ, и др.. Терминал изменений препятствуют протеолитической деградации иммуногенной MART-1 (27-35) пептид: последствия для пептидных вакцин. Int. J. Cancer. 1999. 83:326-334.
Открыть эту статью через: PubMed CrossRef
Ahlers, JD, и др.. Двухтактный подход к максимальной эффективности вакцин: подавление отмены с Ил-13 ингибитора при увеличении с помощью ГМ-КСФ и CD40L. Proc. Nat. Акад. Sci. У. С. А. 2002. 99:13020-13025.
Открыть эту статью через: PubMed CrossRef
Klinman, ДМ, Йи, А.К., Beaucage, SL, Conover, J, Krieg, AM. CpG мотивы присутствуют в ДНК бактерий быстрее вызывать лимфоцитов секретировать интерлейкин-6, интерлейкин-12, и интерферон гамма. Proc. Nat. Акад. Sci. У. С. А. 1996. 93:2879-2883.
Открыть эту статью через: PubMed CrossRef
Александр, J, и др.. Развитие высоких потенцию универсального DR-ограничено эпитопам вспомогательные путем модификации высоким сродством DR-блокировка пептидов. Иммунитет. 1994. 1:751-761.
Открыть эту статью через: PubMed CrossRef
Ширай, М, и др.. Использование внутренних и внешних эпитопам помощником для IN VIVO индукции анти-вирус гепатита С цитотоксических Т-лимфоцитов (CTL) CTL с эпитопом пептидные вакцины. J. Infect. Дис. 1996. 173:24-31.
Открыть эту статью через: PubMed
Melief, CJ, ван дер Бург, SH, пальцы RE, Ossendorp, Ж, Offringa, Р. эффективные терапевтические противоопухолевой вакцины на основе точных Руководящие из цитолитический Т-лимфоцитов. Immunol. Rev. 2002. 188:177-182.
Открыть эту статью через: PubMed CrossRef
Ahlers, JD, Беляков, И. М., Томас, Е.К., Berzofsky, Ja. Высокое сродство Т-хелперов эпитопом вызывает дополнительные и вспомогательные APC поляризация, увеличилось CTL и защиту от вирусных инфекций. J. Clin. Инвест. 2001. 108:1677-1685. DOI: 10.1172/JCI200113463.
Открыть эту статью через: JCI.org PubMed
Смит (2), JW, и др.. Адъювантная иммунизации HLA-A2-положительных больных меланомой с измененным GP100 пептид вызывает пептид конкретные ответы CD8 + Т-клеток. J. Clin. Oncol. 2003. 21:1562-1573.
Открыть эту статью через: PubMed CrossRef
Ли, P и др.. Воздействие интерлейкина-12 на иммунный ответ на вакцину для multipeptide резекции метастазов меланомы. J. Clin. Oncol. 2001. 19:3836-3847.
Открыть эту статью через: PubMed
Вебер, J, и др.. Гранулоцитарно-макрофаг колонии-стимулирующий фактор добавил к multipeptide вакцина для резекции меланомы Этап II. Рак. 2003. 97:186-200.
Открыть эту статью через: PubMed CrossRef
Schaed, С. Г. и др. /. Т-клеточного ответа против тирозиназы 368-376 (370D) пептида в HLA * A0201 + больных меланомой: рандомизированное испытание на сравнение адъювантной, колоний гранулоцитов макрофагов стимулирующий фактор неполной Фрейнда и QS-21, иммунологические адъюванты. Clin. Cancer Res. 2002. 8:967-972.
Открыть эту статью через: PubMed
Фан, GQ, и др.. Рак регрессии и аутоиммунные индуцированных цитотоксических Т-лимфоцитов антигена 4 блокады у больных с метастазами меланомы. Proc. Nat. Акад. Sci. У. С.. 2003. 100:8372-8377.
Открыть эту статью через: PubMed CrossRef
Маршалла, JL, и др.. Первый этап исследований в передовых больных раком разнообразной и премьер-BOOST вакцинации протокола с использованием рекомбинантных вирусов вакцины и рекомбинантные nonreplicating avipox вирус вызывает анти-раковоэмбрионального антигену иммунные реакции. J. Clin. Oncol. 2000. 18:3964-3973.
Открыть эту статью через: PubMed
Чжу, МЗ, Маршалловы, J, Коул, D, Schlom, J, Цанг, KY. Конкретные цитотоксических Т-клеточного ответа на человека CEA от пациентов, иммунизированных рекомбинантной avipox-ЦЭА вакцины. Clin. Cancer Res. 2000. 6:24-33.
Открыть эту статью через: PubMed
Беляков И.М., Мосс, B, Strober, W, Berzofsky, Ja. Слизистой вакцинации преодолевает барьер для иммунизации рекомбинантной вакцины вызванные существующим poxvirus иммунитет. Proc. Nat. Акад. Sci. У. С. А. 1999. 96:4512-4517.
Открыть эту статью через: PubMed CrossRef
Ходж, Джон, и др.. Триада костимуляторных молекул объединения усилий для усиления Т-клеточной активации. Cancer Res. 1999. 59:5800-5807.
Открыть эту статью через: PubMed
Ах, S и др.. Выборочный индукции высокой CTL алчность, изменяя баланс сигналов от антигенпредставляющих клеток. J. Immunol. 2003. 170:2523-2530.
Открыть эту статью через: PubMed
Тан, D, DeVit, М, Джонстон, SA. Генетической иммунизации является простым методом вызывающие иммунный ответ. Природа. 1992. 356:152-154.
Открыть эту статью через: PubMed CrossRef
Ulmer JB, и др.. Heterologous защиту против гриппа путем инъекции ДНК, кодирующий вирусных белков. Наука. 1993. 259:1745-1749.
Открыть эту статью через: PubMed CrossRef
Тиммерман, JM, и др.. Иммуногенность вакцин плазмидная ДНК, кодирующий химерных идиотип у пациентов с В-клеточная лимфома. Cancer Res. 2002. 62:5845-5852.
Открыть эту статью через: PubMed
Conry, RM, и др.. Безопасность и иммуногенность вакцины ДНК, кодирующий раковоэмбрионального антигена и поверхностного антигена вируса гепатита В больных колоректальным раком. Clin. Cancer Res. 2002. 8:2782-2787.
Открыть эту статью через: PubMed
Фонг, L, Engleman, EG. Дендритных клеток в иммунотерапии. Анна. Immunol. 2000. 18:245-273.
Открыть эту статью через: PubMed CrossRef
Шулер, G, Шулер-Тернер, B, Штейнман, RM. Использованием дендритных клеток в иммунотерапии. Curr. Opin. Immunol. 2003. 15:138-147.
Открыть эту статью через: PubMed CrossRef
Габрилович, Д. И., Новый, S, Corak, J, Berzofsky JA, Карбоне, DP. Дендритных клеток в противоопухолевого иммунного ответа. II. Дендритных клеток, полученных от прекурсоров костного мозга, но не пожилые постоянного тока от опухоли мышей, являются эффективными носителями антигена в лечении раковых опухолей. Cell Immunol. 1996. 170:111-119.
Открыть эту статью через: PubMed CrossRef
Габрилович, Д. И. и др. /. Производство фактора роста эндотелия сосудов путем опухолей человека подавляет функциональное созревание дендритных клеток [опечатка 1996, 2:1267]. Гр. Мед. 1996. 2:1096-1103.
Открыть эту статью через: PubMed CrossRef
Mayordomo, СО и др.. Костный мозг-дендритных клеток с импульсным синтетических пептидов вызывают опухоли защитными и терапевтического противоопухолевого иммунитета. Гр. Мед. 1995. 1:1297-1302.
Открыть эту статью через: PubMed CrossRef
Porgador, A, Гильбоа, Е. костного мозга дендритных клеток с импульсным класса I-пептид ограничения являются мощными индукторами цитотоксических Т-лимфоцитов. J. Exp. Мед. 1995. 182:255-260.
Открыть эту статью через: PubMed CrossRef
Наир, SK, Snyder, D, Рауза, BT, Гильбоа, Е. регрессии опухоли у мышей, вакцинированных профессиональных антиген-представляющих клеток опухоли с импульсным экстракты. Int. J. Cancer. 1997. 70:706-715.
Открыть эту статью через: PubMed CrossRef
Палья, Р, Chiodoni, C, Родольфо, М, Коломбо, депутат. Мышей дендритные клетки, загруженной в VITRO с растворимого белка премьер цитотоксических Т-лимфоцитов против опухолевый антиген в VIVO. J. Exp. Мед. 1996. 183:317-322.
Открыть эту статью через: PubMed CrossRef
Zitvogel, L, и др.. Терапия мышиных опухолей с опухолью пептид-импульсной дендритные клетки: зависимость от Т-клеток, B7 costimulation и Т-хелперы-1 ячейка связана цитокинов. J. Exp. Мед. 1996. 183:87-97.
Открыть эту статью через: PubMed CrossRef
Эшли, ДМ, и др.. Костный мозг-дендритных клеток с опухолевыми импульсного экстракты или опухолевой РНК вызывает противоопухолевый иммунитет против опухолей центральной нервной системы. J. Exp. Мед. 1997. 186:1177-1182.
Открыть эту статью через: PubMed CrossRef
Mayordomo, СО и др.. Терапия мышиных опухолей p53 дикого типа и мутантных пептид последовательности основе вакцины. J. Exp. Мед. 1996. 183:1357-1365.
Открыть эту статью через: PubMed CrossRef
Siders, WM, Vergilis, К. Джонсон, C, щиты, J, Kaplan, JM. Индукция специфического противоопухолевого иммунитета у мышей с электромуфтовые продуктом опухолевых клеток и дендритных клетках. Мол. Там. 2003. 7:498-505.
Открыть эту статью через: PubMed CrossRef
Чэнь, HW, и др.. Склонение выживания в долгосрочной перспективе на основе прочного противоопухолевого иммунитета при лечении В-клеточная лимфома комбинированным дендритные клетки основе и гидродинамических плазмид-кодирование Ил-12 генной терапии. Int. Immunol. 2003. 15:427-435.
Открыть эту статью через: PubMed CrossRef
Акияма, Y и др.. Повышение противоопухолевого иммунитета против меланомы В16 опухолей с использованием генетически модифицированных дендритных клеток к продукции цитокинов. Там Гена. 2000. 7:2113-2121.
Открыть эту статью через: PubMed CrossRef
Ван, У, Брамсону, J, Картер, R, Грэм, Ж, Gauldie, J. дендритных клеток трансдуцированной с аденовирусной вектора кодировки модели опухоли антигены опухоли для вакцинации. Hum. Там Гена. 1997. 8:1355-1363.
Открыть эту статью через: PubMed CrossRef
Esslinger, C, Ромеро, Р, Макдональд, HR. Эффективное трансдукции дендритных клеток, индукцию Т-клеточного ответа lentivectors третьего поколения. Hum. Там Гена. 2002. 13:1091-1100.
Открыть эту статью через: PubMed CrossRef
Bonifaz, L, и др.. Эффективная ориентация антигена белка в клетке рецепторов дендритных DEC-205 в стационарном состоянии приводит к антигену презентация главного комплекса гистосовместимости I классу продуктов и периферийным терпимости CD8 + Т-клеток. J. Exp. Мед. 2002. 196:1627-1638.
Открыть эту статью через: PubMed CrossRef
Ко, C, Dezutter-Dambuyant, C, Шмитт, D, Banchereau, J. ГМ-КСФ и ФНО-альфа сотрудничать в поколение дендритных клеток Лангерганса. Природа. 1992. 360:258-261.
Открыть эту статью через: PubMed CrossRef
Sallusto, Ж, Lanzavecchia, А. Эффективная презентация растворимого антигена культивируемые человеком дендритных клеток поддерживается гранулоцитов / макрофагов колонии-стимулирующий фактор плюс интерлейкинов 4 и downregulated опухолевых α фактора некроза. J. Exp. Мед. 1994. 179:1109-1118.
Открыть эту статью через: PubMed CrossRef
Banchereau, J, и др.. Иммунной и клинических ответов у больных с метастазами меланомы к CD34 (+)-прародитель вакцина дендритных клеток. Cancer Res. 2001. 61:6451-6458.
Открыть эту статью через: PubMed
Макензена, и др.. Первый этап исследований у больных меланомой вакцины пептид-импульсной дендритных клеток, полученных в VITRO от CD34 (+) гемопоэтических клеток-предшественников. Int. J. Cancer. 2000. 86:385-392.
Открыть эту статью через: PubMed CrossRef
Rosenzwajg, М, Jourquin, Ж, Tailleux, L, Gluckman, JC. CD40 перевязки и фагоцитоз разному влияют на дифференциацию моноцитов в дендритные клетки. J. Leukoc. Biol. 2002. 72:1180-1189.
Открыть эту статью через: PubMed
Labeur, MS и др.. Генерация противоопухолевый иммунитет от костного мозга дендритных клеток коррелирует со стадии созревания дендритных клеток. J. Immunol. 1999. 162:168-175.
Открыть эту статью через: PubMed
Dhodapkar М.В., Штейнман, RM, Красовского, J, Мунц, C, Bhardwaj, Н. антигенспецифического торможение функции эффекторных Т-клеток в организме человека после введения незрелые дендритные клетки. J. Exp. Мед. 2001. 193:233-238.
Открыть эту статью через: PubMed CrossRef
Dhodapkar М.В., Штейнман, RM. Антиген-подшипник незрелые дендритные клетки вызывают конкретные пептид-CD8 (+) нормативно-Т-клеток в VIVO у людей. Кровь. 2002. 100:174-177.
Открыть эту статью через: PubMed CrossRef
Jonuleit, H, Шмитт, Е, Шулер, G, Кноп, J, Enk, ай. Индукция интерлейкин-10 производства, неразрастающийся CD4 (+) Т-клеток с нормативно свойств повторяющейся стимуляции аллогенных незрелые дендритные клетки человека. J. Exp. Мед. 2000. 192:1213-1222.
Открыть эту статью через: PubMed CrossRef
Steinmann, RM, Dhodapkar, К. активная иммунизация против рака с дендритных клеток. Int. J. Cancer. 2001. 94:459-573.
Открыть эту статью через: PubMed CrossRef
"Нестле", ПО. Дендритных вакцинации ячейку для терапии рака. Oncogene. 2000. 19:6673-6679.
Открыть эту статью через: PubMed CrossRef
Сюй, FJ и др.. Вакцинация больных с B-клеточная лимфома помощью аутологичных антиген-импульсной дендритных клеток. Гр. Мед. 1996. 2:52-58.
Открыть эту статью через: PubMed CrossRef
Тиммерман, JM, и др.. Идиотип-импульсной дендритные вакцинации камере B-клеточная лимфома: клинические и иммунных реакций у 35 пациентов. Кровь. 2002. 99:1517-1526.
Открыть эту статью через: PubMed CrossRef
Рейхардт В.Л., и др.. Идиотип вакцинации помощью дендритных клеток после аутологичной периферической крови стволовых клеток, трансплантации по поводу множественной миеломы-экономического обоснования. Кровь. 1999. 93:2411-2419.
Открыть эту статью через: PubMed
Liso, и др.. Идиотип вакцинации помощью дендритных клеток после аутологичной периферической крови прародителя клеточной трансплантации по поводу множественной миеломы. Biol. Blood Marrow Transplant. 2000. 6:621-627.
Открыть эту статью через: PubMed CrossRef
Валон, FH, и др.. Дендритных Cell-обоснованного лечения рака: приблизившись к клеточной терапии. Рак J. 2001. +7 (Дополнение 2):S53-S61.
Открыть эту статью через: PubMed
Фонг, L, и др.. Дендритных ячейку основе xenoantigen вакцинации для иммунотерапии рак простаты. J. Immunol. 2001. 167:7150-7156.
Открыть эту статью через: PubMed
"Нестле", ПО и др.. Вакцинация больных меланомой пептид или опухоли Лизат-импульсной дендритных клеток. Гр. Мед. 1998. 4:328-332.
Открыть эту статью через: PubMed CrossRef
Тернер, B, и др.. Вакцинация мага-3A1 пептид-импульсной пожилые, моноциты-дендритных клеток расширяет цитотоксических Т-клеток и вызывает некоторый регресс метастазов в странах с развитой меланомой IV стадии. J. Exp. Мед. 1999. 190:1669-1678.
Открыть эту статью через: PubMed CrossRef
Штифт, и др.. Дендритных клеточной вакцинации основаны на твердом раком. J. Clin. Oncol. 2003. 21:135-142.
Открыть эту статью через: PubMed CrossRef
Су, Z, и др.. Иммунологические и клинические ответы в метастатическим почечных больных раком, вакцинированных опухоли РНК трансфецированных дендритных клеток. Cancer Res. 2003. 63:2127-2133.
Открыть эту статью через: PubMed
Serody, JS, Коллинз, EJ, Тиш, RM, Kuhns JJ, Frelinger, Ja. Т-клеточной активности дендритных после вакцинации клетке зависит как от типа антигена и способа доставки. J. Immunol. 2000. 164:4961-4967.
Открыть эту статью через: PubMed
Egen JG, Kuhns, MS, Allison, JP. CTLA-4:-новому взглянуть на свои биологические функции и использовать в иммунотерапии опухолей. Гр. Immunol. 2002. 3:611-618.
Открыть эту статью через: PubMed CrossRef
Ли, К., и др.. Молекулярные основы Т инактивации клетки CTLA-4. Наука. 1998. 282:2263-2266.
Открыть эту статью через: PubMed CrossRef
Торнтон, М., Shevach, EM. Подавитель эффекторные функции CD4 + CD25 + Т-клеток иммунорегуляторных является антиген неспецифического. J. Immunol. 2000. 164:183-190.
Открыть эту статью через: PubMed
Кроненберг, М, Gapin, Л. нетрадиционный образ жизни естественные клетки-киллеры. Гр. Immunol. 2002. 2:557-568.
Открыть эту статью через: PubMed
Уилсон, С. Б., Delovitch, TL. Янус-как роль регулирующих iNKT клетки аутоиммунных заболеваний и опухолей иммунитет. Гр. Immunol. 2003. 3:211-222.
Открыть эту статью через: PubMed CrossRef
Ostrand-Розенберг, S и др.. Сопротивление метастазами в Stat6-дефицитные мыши требует кроветворной и не гемопоэтических клеток и IFNγ-зависимыми. J. Immunol. 2002. 169:5796-5804.
Открыть эту статью через: PubMed
Снайдер, JT, Александр-Миллер М.А., Berzofsky JA, Беляков, обмена мгновенными сообщениями. Молекулярные механизмы и биологическое значение жадностью CTL. Curr. ВИЧ-Res. 2003. 1:287-294.
Открыть эту статью через: PubMed CrossRef
Александр-Миллер М.А., Leggatt, GR, Berzofsky, Ja. Выборочный расширение высокой или низкой жадностью цитотоксических Т-лимфоцитов и эффективности для приемных иммунотерапии. Proc. Nat. Акад. Sci. У. С. А. 1996. 93:4102-4107.
Открыть эту статью через: PubMed CrossRef
Йи, C, Savage, П. А. Ли, П. П., Дэвис, М.М., Гринберг, PD. Изоляция высокой меланомы жадность-реактивные CTL из гетерогенной популяции помощью пептид-MHC тетрамерами. J. Immunol. 1999. 162:2227-2234.
Открыть эту статью через: PubMed
Централизованном тестировании (III), HJ, Perry-Lalley, D, Дадли, ME, Розенберг, SA, Yang, JC. Верховный алчность таковыми на два самостоятельных антигенов продемонстрировать превосходное IN VITRO и IN VIVO эффективность противоопухолевой. J. Immunol. 1999. 162:989-994.
Открыть эту статью через: PubMed
Ах, S, Berzofsky JA, Бурка, DS, Waldmann, TA, Перера, LP. Совместное введение векторов вакцины против ВИЧ вакцины с вирусами выразив Ил-15, но не ИЛ-2 индуцирует длительный клеточного иммунитета. Proc. Nat. Акад. Sci. У. С. А. 2003. 100:3392-3397.
Открыть эту статью через: PubMed CrossRef
Янссен, Е. М., и др.. CD4 + Т-клеток, необходимых для расширения и среднего памяти CD8 + Т-лимфоцитов. Природа. 2003. 421:852-856.
Открыть эту статью через: PubMed CrossRef
Вс JC, Беван, MJ. Неисправный CD8 Т-клеток памяти после острой инфекции без помощи CD4 Т-клеток. Наука. 2003. 300:339-342.
Открыть эту статью через: PubMed CrossRef
Shedlock, DJ, Shen, H. Требование CD4 Т-клеток помощь в создании функциональных CD8 Т-клеток памяти. Наука. 2003. 300:337-339.
Открыть эту статью через: PubMed CrossRef
Gett А.В., Sallusto, Ж, Lanzavecchia, A, Geginat, J. Фитнес Т-клеток определяется сигнала. Гр. Immunol. 2003. 4:355-360.
Открыть эту статью через: PubMed CrossRef
http://www.jci.org/articles/view/21926
Subscribe to:
Posts (Atom)