Velcade: Новая стратегия для лечения множественной миеломы

Authored by: Judah Friedman, MD and Andrzej J. Jakubowiak MD, Ph.D. Автором: Иуда Фридман, MD и Анджея J. Якубовяк MD, Ph.D.
Division of Hematology/Oncology, Department of Internal Medicine Отдел гематологии / онкологии, Департамент по внутренней медицине
University of Michigan, Ann Arbor, MI 48109-0848 Мичиганского университета, Ann Arbor, MI 48109-0848


Abstract: Velcade is a new drug that acts in a different way from typical chemotherapy drugs. Аннотация: Velcade это новое лекарство, которое действует иначе, чем типичный химиотерапевтических препаратов. It is rapidly becoming a standard treatment for patients with multiple myeloma who have relapsed after other treatments, and is now being explored in clinical trials in newly diagnosed patients. Он быстро становится стандартом для лечения больных с множественной миеломой, которые уже рецидив после других методов лечения, и сейчас изучается в ходе клинических испытаний во вновь диагностированных пациентов. This article describes how this new drug works, its side effects, and its effectiveness. В данной статье описывается, как эта новая работа над наркотиками, его побочные эффекты, и ее эффективность. It also discusses new areas of research with Velcade in patients with multiple myeloma. В нем также обсуждаются новые области исследований с Velcade у больных с множественной миеломой.

Article: Velcade (bortezomib is the generic name) was approved by the Food and Drug Administration (FDA) in May 2003 for patients with multiple myeloma who had recurrence of disease after other treatments. Статья: Velcade (bortezomib это общее название) была утверждена продуктами питания и лекарствами (FDA) в мае 2003 года для пациентов с множественной миеломой, которые были повторения заболевания после других методов лечения. It is the first proteasome inhibitor to be tested in humans and in early clinical trials Velcade showed impressive anticancer activity in patients with multiple myeloma. Это первый ингибитора протеасом пройти тестирование на людях, а в начале клинических испытаний показали впечатляющие Velcade противоопухолевых препаратов у пациентов с множественной миеломой. The proteasome is a multi-enzyme complex present in all cells that normally degrades proteins that regulate cell growth and proliferation. Протеасом является многопрофильным комплексом фермент присутствует во всех клетках, которые обычно ухудшает белки, которые регулируют клеточный рост и пролиферацию. Such degradation is important for normal cellular function since it allows the cell to remove defective proteins that are no longer useful; proteasomes, therefore, 'clean-up' the cell. Такая деградация имеет важное значение для нормального клеточного функцию, так как она позволяет ячейке удалить дефектные белки, которые более не являются полезными; протеасомы, следовательно, 'очистки' клетки. The ability of Velcade to inhibit the proteasome in myeloma cells results in the accumulation of excessive levels of these defective proteins. Velcade способностью ингибировать протеасом в миеломы клеток приводит к накоплению избыточных количествах эти дефектные белки. This forces the cell to undergo a specific type of cell death called apoptosis. Это заставляет клетку пройти определенный тип гибели клеток называется апоптоз. Inhibition of the proteasome has also been shown to interfere with growth signals from other cells in the bone marrow which can stimulate myeloma cells. Ингибирование протеасом также была показана мешать росту сигналов от других клеток в костном мозге, которые могут стимулировать клеток миеломы. Thus, Velcade is a unique drug that does not work like typical chemotherapy agents that directly damage the DNA of rapidly dividing cells. Таким образом, Velcade это уникальный препарат, который не работает как типичная химиотерапии агентов, которые непосредственно повреждать ДНК быстро делящихся клеток.

Velcade's dosing and administration schedule have been well established. Дозирование Velcade и администрацией графиком были хорошо известны. It is administered intravenously (through a vein) over three to five seconds twice per week for 2 weeks followed by a 10 day rest period (or in terms of a 21-day cycle: days 1,4, 8 and 11). Она вводится внутривенно (через вену) в течение трех-пяти секунд два раза в неделю в течение 2 недель с последующим 10-дневный период отдыха (или в условиях 21-дневный цикл: дни 1,4, 8 и 11). It is usually given for a maximum of 8 cycles, but if a patient has a good anti-cancer response and minimal side effects, then additional maintenance dosing may be given for a longer period of time. Это обычно предоставляется на срок не более 8 циклов, но если пациент имеет хорошее противораковое реагирования и минимальными побочными эффектами, то дополнительные дозирования обслуживание может быть предоставлено в течение более длительного периода времени. It is also common practice, for oral dexamethasone, a drug commonly used for multiple myeloma, to be given along with Velcade to improve the chance for response if little benefit is noted after the initial two cycles of Velcade alone. Это также общепринятая практика, для устного дексаметазон, препарат обычно используется для множественной миеломы, следует уделять вместе с Velcade для улучшения шансов на ответ мало пользы, если это заметил, что после первых двух циклах Velcade одиночку.

Velcade's anti-cancer activity has also been well established in Phase I, II and III clinical trials. Velcade's анти-рак деятельность также была также создана в рамках Фазы I, II и III клинических испытаний. Phase I studies are done to determine the safety of a drug by treating patients with progressively higher doses and observing them closely for side effects (toxicity). Первый этап исследования проводятся, чтобы определить безопасность препарата по лечению пациентов с постепенного повышения дозы и наблюдая их тесной связи с побочными эффектами (токсичность). A dose that causes an acceptable level of side effects is then chosen for future studies. Дозы, что приводит к приемлемому уровню побочных эффектов, тогда выбрали для будущих исследований. In a Phase II trial the chosen drug dose is given to patients with a specific type of cancer to determine if the drug has anti-cancer activity, meaning can the drug shrink the tumor or improve the patient's symptoms. В суде второй этап выбрали дозу препарата дается пациентам с конкретным типом рака, чтобы определить, наркотики противоопухолевой активностью, то есть можно наркотиков уменьшить опухоль или улучшение симптомов пациента. In a Phase III trial, patients with a specific cancer are randomly assigned to receive either the new drug (or treatment) or standard treatment. В испытании III фазы, пациенты с раком конкретные рандомизированы на получение либо новый препарат (или лечения) или стандартное лечение. The response rate and survival of each group of patients can be compared to determine if the new treatment is better than the pre-existing standard therapy. Оцените ответ и выживания каждой группы больных можно сравнить, чтобы определить, новый метод лечения лучше, чем уже существующие стандартные методы лечения. Many times a Phase III trial is required for a drug to receive approval from the FDA. Много раз третья стадия испытаний необходима для наркотиков получать одобрение со стороны FDA.

In a large, multi-center, Phase II trial (called the SUMMIT trial), 193 patients with relapsed multiple myeloma were treated with Velcade. В целом, Multi-центра, суд второй этап (так называемый суд стран), 193 пациентов с рецидивирующей множественной миеломой лечили Velcade. Thirty-five percent of patients showed a significant fall in their myeloma protein (1). Тридцать пять процентов пациентов показали значительное падение их миеломы белка (1). Such a fall in the myeloma protein is called either a partial response (declines by >50 %) or a complete response or near complete response (complete or almost complete normalization of the myeloma protein). Такое падение в миеломы белка называется либо частичный ответ (снижение на> 50%) или полный ответ или вблизи полного ответа (полной или почти полной нормализации миеломы белка). The overall response rate is defined as the percentage of patients who achieve either a partial, complete or near complete response. Общее число ответов определяется как процент пациентов, которым добиться как частичное, полное или почти полное ответ. In the SUMMIT trial, 10% of patients experienced a complete or near complete response and 18% had a partial response. В ходе разбирательства высшем уровне 10% пациентов наблюдается полное или почти полное реагирование и 18% имели частичный ответ. Importantly, over 90% of the patients in this trial had previously received three or more types of treatment for their disease and had not responded to their most recent treatment. Важно отметить, что более 90% пациентов в этом процессе ранее получил три или более видов обращения за их болезни и не ответили на их последнем обращении. The median duration of response to Velcade was 12 months, and patients with a response had improvement in quality of life, kidney function, and blood counts. Средняя продолжительность ответа на Velcade составляет 12 месяцев, и у пациентов с ответом было улучшение качества жизни, функцию почек и крови.

In a recent large, randomized, multi-center trial (the APEX trial), the effectiveness of Velcade was compared to dexamethasone in 669 patients with relapsed multiple myeloma (2). В одном из последних больших рандомизированных многоцентровых суд (суд первой вершины), эффективность Velcade была по сравнению с дексаметазоном 669 пациентов с рецидивирующей множественной миеломой (2). The overall response rate was 38% in patients treated with Velcade and 18% in patients treated with dexamethasone. Общий уровень ответа составил 38% пациентов, получавших Velcade и 18% у больных, получавших дексаметазон. Thirteen percent of patients who received Velcade achieved either a complete or near complete response and 32% had a partial response. Тринадцать процентов пациентов, которые получили Velcade добиться либо полного или почти полного ответа и 32% имели частичный ответ. In contrast, only 2% who received dexamethasone achieved a complete or near complete reduction in the myeloma protein. В противоположность этому, только 2% тех, кто получил дексаметазон достигли полного или почти полного сокращения миеломы белка. Importantly, one-year survival was 80% in patients treated with Velcade versus 66% in those treated with dexamethasone. Важно отметить, что одна-летняя выживаемость составила 80% у больных с Velcade против 66% у пациентов с дексаметазоном. Response to Velcade is rapid, usually occurring within one or two cycles of the therapy. Ответ на Velcade является быстрым, как правило, происходит в течение одного или двух циклов терапии. Based on the effictiveness demonstrated in these trials, Velcade has become a standard treatment for patients with myeloma who have relapsed following initial treatment.. На основании effictiveness показали в этих испытаниях, Velcade стало стандартом для лечения пациентов с миеломой, которые уже рецидив после первоначального лечения .. Additionally, Velcade, unlike other anti-myeloma drugs such as melphalan, does not damage the blood stem cells and can therefore be given prior to a bone marrow transplant. Кроме того, Velcade, в отличие от других анти-миелома наркотики, такие как мелфалана, не наносит ущерба стволовых клеток крови и поэтому могут быть даны до пересадки костного мозга. Also, Velcade remains effective in patients whose myeloma cells exhibit a genetic deletion of DNA on chromosome 13q, an abnormality that confers resistance to several other anti-myeloma drugs (3). Кроме того, Velcade остается эффективным у больных миеломой, клетки которых обладают генетическими удаления ДНК на хромосоме 13q, аномалия, которая дает сопротивление к ряду других анти-миелома наркотиков (3).

Velcade does have side effects such as nausea, vomiting, diarrhea, constipation, thrombocytopenia (low platelet count), fatigue, numbness or pain in the hands and feet, anemia (low red blood cell count), fever, and low blood pressure. Velcade имеет побочные эффекты, такие как тошнота, рвота, диарея, запор, тромбоцитопения (низкое количество тромбоцитов), слабость, онемение или боль в руках и ногах, анемия (низкое количество красных кровяных телец), высокая температура и низкое давление крови. Although a significant decrease in the platelet count (platelets circulate in the blood and prevent bleeding) occurs in about 30% of patients, the platelet count usually rebounds quickly before the next cycle of treatment (4). Несмотря на значительное уменьшение количества тромбоцитов (тромбоциты циркулировать в крови и предотвращения кровотечения) встречается примерно у 30% пациентов, тромбоцитов обычно подборов быстро, до следующего цикла лечения (4). Numbness or pain in the hands and feet develops in 30-40% of patients. Онемение или боль в руках и ногах развивается у 30-40% больных. The condition is more frequent in those who have preexisting nerve injury (as can occur in patients with diabetes) or who have previously received certain types of chemotherapy (such as vincristine) that can cause nerve damage. Состояние чаще встречается в тех, кто ранее существовавшие повреждение нерва (как это происходит у больных с сахарным диабетом), или которые ранее получили определенные виды химиотерапии (такие, как винкристин), которые могут причинить повреждения нерва. In the initial phase II studies, 18% of patients discontinued Velcade therapy due to drug-related side effects (1). На начальном этапе исследования II, 18% пациентов прекращен Velcade терапии из-за связанных с наркотиками побочных эффектов (1). In the large APEX trial, 37% of patients discontinued Velcade early due to side effects (2). В большом суд APEX, 37% пациентов Velcade прекращен досрочно из-за побочных эффектов (2). Reductions in the dose of Velcade can be made to improve or lessen certain side effects. Сокращения в дозе Velcade может быть сделано для улучшения или уменьшить определенные побочные эффекты.

Given the impressive response rates seen in patients with relapsed myeloma, Velcade is now undergoing testing in patients with symptomatic, newly diagnosed multiple myeloma. С учетом впечатляющих темпов ответ наблюдается у пациентов с рецидивирующей миеломы, Velcade сейчас проходит испытания у больных с симптомами, впервые диагностированных множественной миеломой. In two small trials, the combination of Velcade and dexamethasone as initial therapy resulted in an overall response rate greater than 65%, with over 20% of patients achieving a complete or near complete response (5,6). В двух небольших испытаний, сочетание Velcade и дексаметазона в качестве начальной терапии привело к общей доли ответов больше чем на 65%, причем более 20% пациентов, у которых полностью или почти полного ответа (5,6). This high level of complete response is usually seen only after high-dose chemotherapy and stem cell transplantation. Такой высокий уровень полный ответ, как правило, рассматривается только после высокой дозы химиотерапии и трансплантации стволовых клеток. Most patients on these trials were able to complete Velcade therapy, and all were subsequently able to undergo successful stem cell harvest for stem cell transplantation. Большинство пациентов на эти судебные процессы были в состоянии завершить Velcade терапии, и все они были впоследствии способных к успешному урожай стволовых клеток для трансплантации стволовых клеток.

Studies in the laboratory or in animals have shown a potential benefit of combining Velcade with traditional chemotherapeutic agents. Исследования, проведенные в лаборатории или на животных показали потенциальную выгоду от объединения Velcade с традиционными химиотерапевтических агентов. Research in myeloma cell lines demonstrated that Velcade made the cells more susceptible to traditional chemotherapeutic drugs, such as doxorubicin and melphalan (7). Исследования в линиях миеломой показал, что клетка Velcade сделало клетки более восприимчивыми к традиционной химиотерапевтических препаратов, таких как доксорубицин и мелфалана (7). However, this was not the case for dexamethasone. Однако это не относится к дексаметазона. Importantly, myeloma cell lines that were resistant to doxorubicin, became sensitive to doxorubicin in the presence of Velcade. Важно отметить, что линия миеломы клетке, которые были устойчивы к доксорубицину, стала чувствительной к доксорубицину в присутствии Velcade. For example, treatment of myeloma cells from a patient with refractory multiple myeloma with doxorubacin or Velcade alone did not result in cell death. Например, лечение миеломы клетки больного с множественной миеломой огнеупорной с doxorubacin или Velcade сама по себе не приводят к гибели клеток. However, the combination of the two drugs resulted in significant cell death. Однако, сочетание этих двух препаратов привело к значительному клеточной гибели.

Early clinical testing of Velcade and doxil (a different formulation of doxorubicin) in patients with relapsed malignancies, showed that 16 of 22 patients with multiple myeloma had a significant response (8). Ранние клинические испытания и Velcade доксил (различные формулировки доксорубицина) у пациентов с рецидивом злокачественные опухоли, показало, что 16 из 22 больных с множественной миеломой, оказала значительное ответ (8). Another study of Velcade and melphalan showed a response rate of 50%, with minimal toxicity (9). Еще одно исследование о Velcade и мелфалана показал ответ ставке 50%, при минимальной токсичностью (9). The combination of Velcade and thalidomide appears equally promising with an overall response rate of 60% and a near complete response rate of 20% in patients with relapsed myeloma (10). Сочетание Velcade и талидомид представляется перспективным с одинаковой скоростью общий ответ 60% и почти полное отклик от 20% у пациентов с рецидивирующей миеломы (10). Many of these combinations with Velcade and other drugs are currently being further evaluated in large phase III randomized trials (11). Многие из этих комбинаций с Velcade и других наркотиков в настоящее время оценивается в дальнейшем большой этап III рандомизированных исследований (11).

Because of the high level of anti-myeloma activity seen with Velcade alone, and the high response rates noted when Velcade is used with doxil or dexamethasone we are testing the combination of all three agents in patients with both relapsed and newly diagnosed, symptomatic multiple myeloma. Из-за высокого уровня по борьбе с миеломой, деятельность рассматривается с Velcade в одиночку, и высокие показатели отмечены при ответе Velcade используется с доксил или дексаметазон мы проводим тестирование сочетание всех трех препаратов у больных с рецидиве и вновь выявленных, симптоматической множественной миеломы . In the setting of relapsed disease, we have treated over 20 patients and noted that over 80% have demonstrated either a complete or partial response. В настройках рецидив болезни, мы рассматривали более 20 пациентов и отметили, что более 80% продемонстрировали либо полного или частичного ответа. While these results using combinations of Velcade and traditional chemotherapy are encouraging, they are early, and will need to be confirmed by larger trials in more patients. Хотя эти результаты с помощью комбинаций Velcade и традиционной химиотерапии обнадеживают, они рано, и необходимо будет подтверждена больших испытаний в более пациентов.

In summary, Velcade is showing impressive results in patients with relapsed multiple myeloma and is being tested in clinical trials in newly diagnosed patients. В целом, Velcade демонстрирует впечатляющие результаты у пациентов с рецидивом множественной миеломой, и в настоящее время проходят клинические испытания во вновь диагностированных пациентов. The role of Velcade combined with traditional chemotherapy and its role in relation to traditional bone marrow transplant remains to be determined from future clinical trials. Роль Velcade в сочетании с традиционной химиотерапией и его роли по отношению к традиционной трансплантации костного мозга еще предстоит определить в будущих клинических испытаниях.



Additional Authors: Дополнительная Авторы:


Works Cited: Работы, ссылающиеся:

1. 1. Richardson PG, Barlogie B, Berenson J, et al. Ричардсон П.Г., Barlogie B, J Беренсон и др.. A phase 2 study of bortezomib in relapsed, refractory myeloma. 2 этап изучения bortezomib в рецидиве, огнеупорной миеломой. N Engl J Med. N Engl J Med. 2003;348:2609-2617. 2003; 348:2609-2617.
2. 2. Richardson PG, Sonneveld P, Schuster MW, et al. Ричардсон П.Г., Sonneveld P, Шустер МВт, и др.. Bortezomib or high-dose dexamethasone for relapsed multiple myeloma. Bortezomib или высокими дозами дексаметазона рецидивирующей множественной миеломой. N Engl J Med. N Engl J Med. 2005;352:2487-2498. 2005; 352:2487-2498.
3.Richardson PG, Barlogie B, Berenson J, et al. 3.Richardson П.Г., Barlogie B, J Беренсон и др.. Clinical factors predictive of outcome with bortezomib in patients with relapsed, refractory multiple myeloma. Клинические факторы прогнозировать исход с bortezomib у пациентов с рецидивом, огнеупорной множественной миеломы. Blood. Кровь. 2005; 106:2977-81. 2005; 106:2977-81.
4. 4. Lonial S, Waller EK, Richardson PG, et al. Lonial S, Уоллер Е.К., Ричардсон П. и др.. Risk factors and kinetics of thrombocytopenia associated with bortezomib for relapsed, refractory multiple myeloma. Факторы риска и кинетики тромбоцитопения связаны с рецидивирующей bortezomib, огнеупорной множественной миеломы. Blood. Кровь. 2005; 106:3777-3784. 2005; 106:3777-3784.
5. 5. Jagannath S, Durie B, Wolf JL, et al. Джаганнатха S, B Durie, Wolf JL, и др.. Bortezomib therapy alone and in combination with dexamethasone for previously untreated symptomatic multiple myeloma. Bortezomib терапии отдельно и в сочетании с дексаметазоном для ранее не получавших лечения симптоматической множественной миеломы. Br J Haematol. Br J Haematol. 2005; 129:776-83. 2005; 129:776-83.
6. 6. Harousseau JL, Attal M, Leleu X, et al. Harousseau JL, Аттал М, Leleu X и др.. Bortezomib (Velcade) plus dexamethasone as induction treatment prior to autologous stem cell transplantation in patients with newly diagnosed multiple myeloma: preliminary results of an IFM phase II study. Bortezomib (Velcade) плюс дексаметазон как индукция лечения до аутологичной трансплантации стволовых клеток у пациентов с недавно диагностированной множественной миеломой: предварительные результаты исследований IFM фаза II. Blood. Кровь. 2004;104. 2004; 104. Abstract 1490. Аннотация 1490.
7. 7. Mitsiades N, Mitsiades CS, Richardson PG, et al. Mitsiades N, Mitsiades CS, Ричардсон П. и др.. The proteasome inhibitor PS-341 potentiates sensitivity of multiple myeloma cells to conventional chemotherapeutic agents: therapeutic applications. Ингибитора протеасом PS-341 потенцирует чувствительность клеток множественной миеломы с обычными химиотерапевтических агентов: терапевтического применения. Blood. Кровь. 2003;101:2377-2380. 2003; 101:2377-2380.
8. 8. Orlowski RZ, Voorhees PM, Garcia RA, et al. Орловский Р.З., Voorhees PM, Р. Гарсия, и др.. Phase I trial of the proteasome inhibitor bortezomib and pegylated liposomal doxorubicin in patients with advanced hematologic malignancies. Первый этап судебного разбирательства по делу протеасом bortezomib ингибитора и ПЭГ липосомальная доксорубицин у больных с прогрессирующим онкогематологическими заболеваниями. Blood. Кровь. 2005;105:3058-3065. 2005; 105:3058-3065.
9. 9. Yang HH, Vesico R, Schenkein D, Berenson JR. Ян HH, пузырно R, Schenkein D, Беренсон JR. A prospective, open-label safety and efficacy study of combination treatment with bortezomib (PS-341, Velcade) and melphalan in patients with relapsed or refractory multiple myeloma. Перспективной, открытой этикеткой безопасности и эффективности исследований комбинированного лечения с bortezomib (PS-341, Velcade) и мелфалана у пациентов с рецидивирующей или резистентной множественной миеломой. Clin Lymphoma. Clin лимфома. 2003;4:119-22. 2003; 4:119-22.
10. 10. Zangari M, Barlogie B, Hollmig K, et al. Zangari М, Barlogie B, Hollmig K, и др.. Marked activity of Velcade plus thalidomide (V+T) in advanced refractory multiple myeloma (MM). Помечено деятельности Velcade плюс талидомид (V + T) в странах с развитой огнеупорной множественной миеломы (ММ). Blood. Кровь. 2004;104. 2004; 104. Abstract 1480. Аннотация 1480.
11. 11. Jagannath S. Commentary: treating multiple myeloma with proteasome inhibitors. Джаганнатха С. Комментарий: лечение множественной миеломы с протеасом ингибиторов. Clin Adv Hematol Oncol. Adv Clin Oncol Hematol. 2005; 3(suppl 9):19-22. 2005; 3 (9 Suppl) :19-22.

http://www.cancernews.com/data/Article/278.asp