Опубликовано в Том 113, выпуск 11 (Июнь 1,2004)
J. Clin. Инвест. 113(11): 1515-1525 (2004). DOI: 10.1172/JCI21926.
Авторское право © 2004, Американское общество клинического исследования
Обзор
Прогресс по новым стратегиям вакцины для иммунотерапии и профилактики рака
Jay A. Berzofsky1, Масаки Terabe1, О SangKon1, И. М. Беляков1, Джеффри Д. Ahlers2, John E. Janik3 и Джон Моррис3

1Молекулярная Иммуногенетика и секции по исследованию вакцин, вакцины отделения Центра по изучению рака (CCR), Национальный институт рака (НИР),
2Отдел СПИДом, Национального института аллергии и инфекционных болезней и
3Клинические испытания Team, Отделение обмена веществ, CCR, NCI, NIH, Bethesda, Maryland, США.


Адрес корреспонденции: Jay А. Berzofsky, вакцины отделения Центра по изучению рака, Национальный институт рака, Национальный институт здравоохранения, дом 10, комната 12-6B, 10 Center Drive (МСЦ # 1578), Bethesda, Maryland 20892-1578, США. Телефон: (301) 496-6874, Факс: (301) 480-0681, электронная почта: berzofsk@helix.nih.gov.


Опубликовано 1 июня 2004

В последние годы больших успехов в понимании и регулировании иммунной системе привели к новой надежды на освоение специфики своей изысканной для уничтожения раковых клеток, не затрагивая здоровых тканей. В обзоре рассматриваются основные достижения иммунологической и роман вакцина стратегий, вытекающих из этих достижений, а также ранних клинических испытаний, изучение новых подходов к лечению и профилактике рака.

Несмотря на многочисленные подходы к терапии и профилактике, рак остается одной из основных причин смерти во всем мире. Большинство нехирургических подходы к определению целевых быстро делящихся клеток, с использованием лучевой терапии или химиотерапии, а также влияет на нормальные клетки, и результат побочных эффектов, которые ограничивают лечения. В принципе, изысканные специфичности иммунной системы может быть передан точно ориентировать раковых клеток без вреда нормальным клеткам. Эта надежда мотивированных много исследований на протяжении нескольких десятилетий, но встретила лишь с ограниченным успехом на сегодняшний день. Однако быстрое увеличение знаний иммунную систему и ее регулирование привело к возрождению интереса к иммунологические подходы к целевой и ликвидации рака (1--7).

Основное различие между патогенных микроорганизмов и опухолей как потенциальные цели вакцин является то, что раковые клетки, полученные от хозяина, и большинство их макромолекул нормальной самоуправления антигены присутствуют в нормальных клетках. Чтобы воспользоваться специфичности иммунной системы, необходимо найти антигены, которые четко отмечают раковых клеток в отличие от клеток хозяина (1, 2), Ограничение количества антигенов, доступных. Кроме того, многие потенциальные антигены опухоли не выражены на поверхности опухолевых клеток и, следовательно, являются недоступными для антител.

Иммунная система выработала решение этой проблемы: МНС антигенов (HLA молекул в организме человека), которые выступают в качестве внутренней системы эпиднадзора для выявления иностранного или ненормальные белки сделал внутри ячейки (рис. 1) (8, 9). Выборка всех белков, синтезируемых в клетке протеасом расщепляется на короткие фрагменты (пептиды), которые перевозятся в эндоплазматического ретикулума. Там, пептиды погрузили на вновь синтезированных сорт МНС молекул, таких как HLA-A,-B, и C-. Пептидные комплексы MHC-транспортируется к поверхности клетки для признания Т-клеток-рецепторов (TCRS) от CD8+ Т-лимфоциты, такие, как таковых. Таким образом, признается таковым коротких пептидов, 8-10 аминокислотных остатков в длину, возникающие в связи с протеасомозависимой деградацию внутриклеточных белков и способны прикрепляться к классу я HLA молекул. По этой причине, таковыми являются не только опухолевых антигенов выразил нетронутым на поверхности клеток, но может обнаружить любой ненормальной синтезированного белка в клетке, что значительно расширяет ассортимент обнаружения опухолевых антигенов иммунная система. ЦТЛ играют важную роль в отказе от пересаженных органов и тканей (10), Аналогичная опухолей как иностранного или ненормального человека вторжения в клетки хозяина. Таким образом, хотя моноклональные антитела, ясно показали, терапевтическая эффективность в определенных форм рака (например, трастузумаб, ритуксимаб, алемтузумаб) (11), Наиболее стратегии противоопухолевой вакцины были направлены на индукцию таковыми, что лизировать опухолевые клетки. Последнее понимание механизмов активации и регулирования CD8+ Т-клеток, дал новую жизнь в опухолевой иммунологии. Несмотря на важную роль CD8+ Т-клеток, индукции опухоли из-CD4+ Т-клетки также имеет важное значение не только оказать помощь CD8+ ответных мер, а также функции посредника противоопухолевой эффекторных путем индукции эозинофилов и макрофагов производить супероксида и оксида азота (12).

Рисунок 1
Сорт MHC антиген обработку пути, выступающая в качестве внутреннего механизма наблюдения для выявления любых аномалий или иностранной синтезированного белка в клетке. Опухолевых антигенов, закодированной в ДНК эндогенными опухолевой клетки, или закодированные в ДНК плазмиды или вирусных вакцин вектора рассмотрен APC, обобщаются и расщепляется 26S протеасомы на фрагменты, которые перевозятся по ТКП, Transporter связанных с обработкой антиген , в эндоплазматического ретикулума, где их погрузили на вновь синтезированных сорт молекул MHC, что перевозить их на поверхности клеток для признания рецепторов Т-клеток.

Для наивных CD8+ Т-лимфоциты, чтобы быть активирована на начальном этапе, или "инициирован", они обычно требуют представления антигенов профессиональных БТР, такими как РС (13). РС выразить высокие уровни костимуляторных молекул, таких как CD80 и CD86, что может сделать разницу между выключением и прекурсоров CTL активации. РС также выделять критически цитокинов, таких как Ил-12 и Ил-15, которые способствуют активации CTL и памяти. Кроме того, целый ряд нормативных механизмов, которые ослабить иммунную реакцию эксплуатируются опухолей бежать immunosurveillance. Эти механизмы включают тормозной рецептора CTLA-4 на Т-клетки сами (14) И негативные нормативно клетки, такие как CD25+CD4+ нормативно Т-клеток (15--17), А также некоторые виды CD4+ Природные Т-киллеров (НКТ) клеток опухоли, которые мешают immunosurveillance (4, 17--19).

Основных препятствий в разработке противораковых вакцин включают: определение антигенов, что фокус изысканный специфичности иммунной системы на раковые клетки, не вредит нормальной клетки; разработке методов вызывать иммунный ответ недостаточно для искоренения опухоли, в условиях самоуправления толерантности к многие опухолевых антигенов, а также преодоление механизмов, посредством которых опухоли избежать иммунного ответа.

Типы опухолевых антигенов
Обширный перечень известных опухолевые антигены доступно, и более в настоящее время обнаружено (20). Опухолевых антигенов могут быть разбиты на четыре группы: (а) антигены опухоли уникальные для конкретного пациента; (B) антигены, общие для гистологического аналогичную группу опухолей (C) тканей дифференциации антигены, и (г) повсеместное антигенов выраженную нормальным и злокачественные клетки. Эти категории и двух основных стратегий, используемых для выявления опухолевых антигенов, описанных в Подходы к открытию антиген опухоли.

Чтобы конкретно опухоли антигены должны быть выражены только в опухолевых клетках. Такие уникальные антигены опухоли (21) Включают мутировавших белков, таких как мутировал РАН ОНКОПРОТЕИН (22) И мутировал подавитель опухоли белка p53 (21, 23) И фон Хиппель Линдау и белков слияния создается хромосомные транслокации, таких как BCR-ABL в хронический миелолейкоз (24), "Пакс-FHKR в альвеолярном рабдомиосаркома (25), EWS-FLI1 в саркома Юинга (26), И SYT-SSX в синовиальной саркомой (27). K -РАН мутации встречаются у 30-40% больных колоректальным раком (28), А мутации гена p53 встречаются в 60-70% всех опухолей человека (29). Пептиды, полученные из общего РАН Мутации привязки к конкретной молекулы MHC и может генерировать опухоли из-под иммунного ответа (30, 31). Поскольку мутации необходимы для создания и поддержания опухолевого фенотипа, они выражаются все опухолевые клетки и не могут быть потеряны. Однако лишь в коротком участке аминокислотной последовательности охватывающей мутации или слияние останова на самом деле уникальная, и в данном регионе не может быть представлено много общих молекул HLA. Другой тип опухолевый антиген уникальны для раковых клеток с опухолевыми антигенами конкретные посттрасляционных изменениями, MUC1 примером, который показывает изменили гликозилирования в раковых клетках, создавая сайты neoantigenic подвергая белковых последовательностей обычно замаскированы гликозилирования (1, 7).

Чтобы преодолеть эту проблему, следователи искали целый белки или не очень выразил во взрослых тканях, таких, как раковоэмбрионального антиген (РЭА) (32, 33); Гиперэкспрессия в раковых клетках, таких как nonmutated частей p53 (34) Или однозначно выражается в длительном тканей. К последним относятся меланоцит антигенов GP100, MART1 или тирозиназы меланомы (3) И простата-специфического антигена (ПСА) или простаты конкретные поверхностный антиген (ПСМА) в раке простаты (35). Недостатком является то, что аутотолерантность может ограничить ответы на эти белки нормальный хост. Выражение этих белков могут быть потеряны, если они не являются существенными для злокачественные опухоли, позволяющих избежать опухоли. Большинство иностранных антигены опухоли являются вирусных белков, таких как человеческий papillomavirus-16/18 (HPV-16/18) Е6 и Е7 онкобелками в рак шейки матки (7) Или EBV определенных белков в клетке злокачественных B (36). В случае ВПЧ, E6/E7 эти белки имеют важное значение для злокачественной трансформации и поэтому не могут быть потеряны, чтобы избежать иммунного ответа.

Условиях противоопухолевой вакцины
Стратегий, используемых вакцин против рака зависит от того, как определена целевая антигены и существуют ли какие сохраняются антигены, которые распределяются среди опухолей того же типа, во многих частных лиц. Мы будем обсуждать обоснования, и опыт, некоторые из наиболее широко изучаются подходы (табл. 1).

Таблица 1
Противоопухолевой вакцины в клинических испытаниях

Модифицированная вакцина опухолевых клеток
Богатейший источник отказа антигенов является самой опухоли. Однако использование аутологичной вакцины опухолевых клеток является громоздким и не поддаются большие масштабы производства вакцины, а также опухолевые образцы часто являются недоступными. Подходы с использованием аллогенных или общих клеточных линиях, как вакцины имеют более широкое применение.

Опухолевые клетки инженерии секретировать различные цитокины, как было показано на мышах защитить от опасности с тем же типом опухоли (37). Из изучили цитокины, GM-CSF представляется наиболее эффективным. Местное выражение, ГМ-КСФ увеличивает РС и другими БТР на месте введения вакцинации. Эти приобретения, процесс, и к настоящему антигена Т-клеток. Число генетически измененных аутологичных или аллогенных клеток опухоли вакцины была проверена в ходе клинических испытаний (38--41). Исследования у больных с распространенным раком предстательной железы (38) И метастазов злокачественной меланомы (39), Используемого облученного аутологичных клеток опухоли трансдуцированной с антиретровирусными вектора выразив GM-CSF, в результате чего один частичный ответ у 21 больного меланомой, хотя обширные воспалительные проникнуть с некроза и фиброза опухоли был замечен в 11 из 16 больных меланомой биопсию (39). В другом исследовании я фаза, среди 14 пациентов с раком поджелудочной железы операбельных вакцинированных GM-CSF-трансдуцированной аллогенных рак поджелудочной железы клеточных линиях после операции (40), Три пациента остается болезнью бесплатно на 23 месяцев. Ряд других генетически измененных аутологичных и аллогенных клеток опухоли вакцины выразив ИЛ-2, ИЛ-4, B7.1 и α-(1, 3) galactosyltransferase В настоящее время в клинических испытаниях (42--44).

Пептидные вакцины
Выяснение кристаллическую структуру МНС и пептидов связан с ним (45) И открытием якорь-вычета последовательность мотивов для обязательного учета специфики пептиды с молекулами MHC (46) Оказывал визуальное и механистический ответ на какой Т-клеток признать антигенов в виде коротких пептидов. Краткое замечание, что пептид сегментах (8-10 аминокислот) помещается в паз в молекуле МНС, в сочетании со знанием аминокислотных последовательностей опухолевые антигены, побудили использовать пептиды в качестве терапевтических агентов для лечения рака. Эти замечания были затем клонировании первого человека опухолевые антигены и определение его nonamer последовательность пептида (47). Несколько стратегии были разработаны в целях повышения иммуногенности и направить иммунную систему к желаемым типом реагирования. Кроме того, пептиды, которые были загружены на аутологичных РС в области управления, как описано ниже. Тем не менее, отдельные пептиды, будут полезны только у пациентов с соответствующей HLA молекулы способны представить, что пептид.

ЭПИТОПУ аксессуара.
Изменение аминокислотной последовательности антигены, как правило, называют эпитопом аксессуар, может повысить эффективность вакцин через несколько способов: (а) повышение сродства пептидных молекул MHC (4, 48, 49); (Б) повышения ТКР запуска (32, 33, 50) Или (C) ингибирования протеолиза пептида по сыворотке пептидаз (4, 6, 51). Всякий раз, когда изменяется последовательность пептид, важно показать, что Т-клетки-прежнему признают, индуцированных родного последовательность пептида. Существует прецедент для эпитопом повышенным пептиды проявляют все большую эффективность в клинических испытаниях (49) (См. ниже).

Цитокины, хемокинов и костимуляторных молекул адъюванты.
Другой подход заключается в сдаче пептид с адъювантами содержащих цитокины, хемокинов, костимуляторных молекул или других иммуномодуляторов, что усиливает и направляет иммунный ответ (4). Th1 CD4+ Т-клеток и CD8+ цитотоксических Т-клеток решающее значение для противоопухолевый иммунитет индуцированные более эффективно организовать профессиональную БТР, такими, как РС. На основании этого знания, недавно стратегия развития пептидные вакцины используется синергетический комбинация цитокинов, которые вызывают О.К. найма (GM-CSF) и костимуляторных молекул, которые вызывают DC созревания (CD40L полемический или анти-CD40) (52) В сочетании с другими Th1/CTL-supporting цитокинов, таких как Ил-12 и ИЛ-15. Другое синергического комбинаций были описаны в животной модели (4). Другие адъюванта, CpG-oligodeoxynucleotide (CpG-ODN), характерный для бактериальной ДНК, используется, чтобы выявить широкий диапазон иммунных клеток (53). Различий между людьми и мышами в ответ на цитокины, такие как GM-CSF и выражения Toll-подобных рецепторов 9 (TLR9) для CpG-ODN на РС потребует подтверждения в ходе испытаний этих подходов в клинических испытаниях. Другой подход к целевой РС является использование EX VIVO генерируемых РС, которые были предварительно инкубировали (импульсное) с пептид интересов. Использование пептидов с широкого класса MHC II обязательными такие, как пан-HLA-DR-обязательный пептид (PADRE) (54), Эндогенные антигены помощника (55, 56), Или увеличение эпитопам помощника (57) Для стимулирования CD4+ Т-клеток поможет также приводит к увеличению CD8+ Ответов Т-клеток.

Клинические испытания вакцины пептид.
Наиболее изучены клинические модель пептид Вакцинация злокачественной меланомой. Различные иммунологические методы мониторинга занятого приведены в таблице 2. Каждый из них имеет свои преимущества и недостатки, но никто не был показан предоставить суррогатных маркеров для предотвращения или регресс опухоли.

Таблица 2
Иммунный ответ мониторинг клинических испытаний

Розенберг и его коллеги оценка вакцинации с родным GP100 пептид 209-217 и обнаружил, что она произвела только низким уровнем Т реакционную ячейку в двух из восьми пациентов, меланома проанализированы, а эпитопом повышенным GP100 (g209-2М) пептид послужило мощным реактивность Т-клеток в 10 из 11 больных прививки (49). Тем не менее, известно об этом только одну цель клинического ответа. Иммунизация g209-2М, в сочетании с высокими дозами ИЛ-2, создан противоопухолевый ответ у 42% пациентов, хотя реактивность Т-клеток наблюдается в менее чем 10% пациентов. В адъювантной терапии, Смит и др.. (58) Найден вакцинации частотой один раз в два или три недели привели к средней частоте CD8+ клеток обязательного g209-2М тетрамеров 0,34% после 6 месяцев, по сравнению с 0,02% до вакцинации, в то время как менее частые вакцинации значительно ниже, дали ответы на 0,03%. Добавление или Ил-12 (59) Или GM-CSF (60) Этот процент увеличился незначительно. Воздействие возраста была поразительной (58). У пациентов в возрасте до 60 лет, среднее количество тетрамером CD8-положительных+ клеток индуцированной вакцинацией было 0,64%, тогда как в возрасте старше 60 было 0,08%.

Иммунизация тирозиназы пептид была значительно менее эффективной, несмотря на эпитопом аксессуара. Иммунизация тирозиназы 370D пептида в адъювантной неполной Фрейнда (IFA) с или без цитокинов, в том числе Ил-12 (59) Или GM-CSF (60), Только редко приводят к низкому числу тетрамером-положительных клеток CD8 и продукции цитокинов. Уровни 370D работы клеток обнаружен фермент-связанного immunoabsorbent месте (ELISPOT) анализа были низкими (0,01-0,03% от входных ячеек) (61). Использование пептидных вакцин может быть дополнительно осложняется выбором адъювантов. В большинстве исследований использовались IFA, однако в исследовании Schaed др.. (61), Пациентов показало, никакого ответа с 370D пептида в ИФА, тогда как почти 50% пациентов, показало, низкоуровневое ELISPOT ответы с QS21 или ГМ-КСФ в качестве адъювантов.

Важность укрепления эпитопом поддерживается многообещающие результаты вакцинации с повышенным эпитопом раковоэмбрионального антиген (РЭА) пептид (33). Flt3 лиганд-расширенных РС был импульсный с этого пептида для иммунизации пациентов с распространенным колоректальным раком. Пять из 12 пациентов развитой прививки больше, чем 1% тетрамером CD8-положительных+ Т-клетки, а две показали клинические ответов.

Несмотря на небольшой размер выборки и переменную населения рассматриваются некоторые принципы возникают. Иммунизация с носителями последовательностей пептид часто оказывается недостаточно для создания реактивных Т-клеток и клинических ответах большинства пациентов. ЭПИТОПУ повышенным пептидов может генерировать ответ Т-клеток, но не всегда клинический ответ опухоли. Адъювантов, включая цитокины и костимуляторных молекул, повышения иммуногенности пептид вакцинации. Парадоксально, но объединения пептид вакцинации с Ил-2 значительно сократилось выявление конкретного Т-клеток в крови, но почти половина пациентов, показало, цель регрессия рака (49), Возможно, связано с Ил-2-индуцированный врожденный иммунитет в сочетании с вакциной иммунитета. В рамках нового подхода, блокада негативно нормативно молекула CTLA-4 показало, обещают в сочетании с вакцинацией с g209-2М больных меланомой. Трое из 14 пациентов были объективные регрессии опухоли, хотя цены развитии аутоиммунных заболеваний, в том числе кишечника, печени и гипофиза дисфункции (62). Блокада другие негативные регуляторные пути, показали, обещают на животных моделях (4, 16, 18).

Рекомбинантных вирусных векторов
Число испытаний использования рекомбинантных вирусов выразив опухолевых антигенов, таких, как РЭА и ПСА, некоторые с иммуностимулирующие цитокины, сообщалось, либо находятся в прогрессе (63, 64). Аденовирус, вакцины и avipox векторы были использованы. Высокая распространенность антивирусного нейтрализующие антитела могут ограничить использование этих векторов, особенно для нескольких доз, за исключением fowlpoxes (например, вирус canarypox вектора ALVAC), которые не появляются, чтобы побудить нейтрализующие антитела. Возможное сопротивление в связи с ранее системного иммунитета к poxviruses потенциально могут быть преодолены с помощью иммунизации слизистой оболочки, поскольку системный иммунизации бедный вызывая иммунитет слизистой оболочки, но слизистой иммунизации может вызывать как системное и иммунитет слизистой (65). Immunodominance также проблематично. Более сильной иммунной реакции могут быть вызваны против вирусных антигенов вектора, чем против слабых опухолевых антигенов. Потенция этих векторов может быть повышена путем добавления генов для молекул или иммуностимулирующие цитокины (66, 67). Такие векторы вступаем клиническим испытаниям. Эти векторы могут быть использованы для выражения антигенов в РС, как описано ниже.

ДНК-вакцин
Внутримышечных инъекций голой ДНК плазмиды выражение было показано, для получения иммунного ответа (68, 69). Такие вакцины ДНК ввести гены опухолевый антиген в РС для эндогенных обработки и представления с таковыми в осушение лимфатических узлов или в другие клетки для кросс-презентация РС, без необходимости для вирусного вектора (рис. 2). Таким образом можно избежать, проблемы конкуренции от вирусных антигенов вектора, снижение эффективности в связи с ранее иммунитет к вирусным вектором, и потенциальные опасности, связанные с живым вирусом. Учредительный, ткани или опухоли из-промоутеров может быть использован для селективного выражение.

Рисунок 2
Подходы к противоопухолевой вакцинации. (A), Облученных клеток опухоли трансдуцированной с вирусным вектором передачи гена, кодирующего цитокинов таких как GM-CSF привлечь БТР (РС), что сбор, обработка и представить опухолевые антигены (ТАСХН) кодируется вектором в контексте МНС. (B) РС может быть непосредственно загружены инкубации с опухолью лизатами белка или пептида с последовательностями на основе выразили опухолевых антигенов, или вирусные векторы переноса генов выразив Таас. (C) Таас можно локально для РС поставляется по прямым впрыском пептиды, вирусные векторы экспрессии генов, или нагим, плазмиды выражение ДНК. РС мигрировать в средней лимфоидной ткани, где они представляют антиген эпитопам для Т-клеток генерировать противоопухолевый цитолитический ответ Т-клеток.

Результаты ряда плазмид испытаний вакцин ДНК не поступало. Среди 12 больных с фолликулярной лимфомой вакцинированных плазмиды, кодирующие опухоли из-idiotypes (70), Четыре развернули анти-гуморальной идиотип или конкретного анти-идиотический Т-клеточный пролиферативный ответ. В другом исследовании, среди 17 пациентов с метастатическим колоректальным раком, вакцинированных плазмиды кодирования и РЭА и поверхностного антигена вируса гепатита (HBs) в качестве контроля (71), Шести развитых защитных уровней анти-HBs антител, но ни одна развитая антитела к ЕЭП, хотя и 4 из 17 развитых лимфопролиферативных ответ на ЕЭП. Таким образом, ДНК-вакцин еще не показали большие возможности для противоопухолевой вакцинации.

Дендритных вакцины клетка
РС являются профессиональными БТР и являются наиболее мощными стимуляторами наивные Т-клетки (13, 72, 73). Незрелые ДК образцов антигенной окружающей среды посредством фагоцитоза, micropinocytosis, рецептор-и лектин-опосредованного эндоцитоза и являются более эффективными при обработке антигена. При РС сталкиваются медиаторов воспаления такие как бактериальный ЛПС или ФНО-α, они созревают. Клеток Т-хелперов, также вызывают DC созревание через лиганд CD40 взаимодействием с CD40. По мере своего взросления, РС downregulate их поглощения антигена и обработки техники; Экспресс CD83; upregulate MHC, костимуляторных молекул (CD80 и CD86), а также хемокиновые CCR7 рецепторов, а также поездки в лимфатические узлы, где они активируют антиген-реактивные Т-клетки.

Демонстрация приобретенных дефектов в ДК созревания и функции в условиях опухолевого роста животных, больных раком предложения обоснования для применения EX VIVO генерируемых РС противоопухолевых вакцин. Габрилович и его коллеги сообщили неэффективными индукции CTL в мышиной модели мутант фибросаркома p53 связанных с дефектами в функцию постоянного тока (74). Супернатанты из опухолевых клеток подавлен DC созревания, в конечном счете объясняется эффектом (VEGF75). В отличие от РС сгенерирована за VITRO мозга от прародителей стимулировали аллогенных Т-клеток и индуцированных мутантов p53-пептид конкретных ответов Т-клеток (74, 76, 77). Иммунизация мутантного белка р53-пептид-импульсной РС препятствует росту раковых опухолей у мышей.

РС импульсный с опухолью лизатами (78), Экстрактов опухоли белка (79--81), Синтетические антигены опухоли пептид (74, 82), Или РС слита с облученных клеток опухоли (83) Может генерировать защитный иммунитет к последующим задача опухоли. Перенос нуклеиновых кислот кодирование опухолевых антигенов в РС помощью трансфекции плазмиды (84), Ретровирусных векторов (85), Рекомбинантные аденовирусы (86), Лентивирусов (87), Или электропорацией опухоли РНК (81) Была эффективной. Антигены могут быть ориентированы также на РС с помощью привязки к DC-специфических антител (88). Перенос генов, кодирующих костимуляторных молекул (B7) и цитокинов (ИЛ-12) в РС также позволило повысить эффективность противоопухолевых вакцин (80).

Клинические испытания вакцины DC зависело от развития методов для получения большого количества клинических Оценка человека РС (89, 90). В настоящее время используется два основных подхода: (а) очистка незрелыми предшественниками DC из периферической крови (72) И (B) EX VIVO дифференциация РС от CD34+ гемопоэтических клеток-предшественников (91, 92) И моноцитов периферической крови (90), Обычно по культуре моноцитов с ГМ-КСФ и ИЛ-4 (рис. 3). Незрелые РС может быть созрела с лиганд CD40, LPS, или ФНО-α (93). У мышей, лиганд CD40-опосредованный созревания является наиболее эффективным подходом к подготовке вакцина DC (94).

Рисунок 3
Генерация DC противоопухолевой вакцины из моноцитов периферической крови. Отмученная моноцитов из лейкаферез выращиваются с ГМ-КСФ и ИЛ-4 для производства РС, которые затем созрел с лиганд CD40 (CD40L) или другие агенты, с импульсным пептид или опухоли Лизат или трансдуцированной с выражением вектора, а затем вводят в пациента как аутологичных вакцин округ Колумбия, чтобы побудить Т-клеточный иммунный ответ против опухоли.

У людей, вывод, что два здоровых добровольцев, получающих незрелыми ДК импульсного гриппом матрица пептид (ФМП) было сокращение в FMP конкретные CD8+ Активности Т-клеток (95) Выразили обеспокоенность, что незрелые РС может побудить толерантности к антигенам (96, 97). Недавняя тенденция к использованию РС созрела использование ФНО-α, лиганд CD40, моноциты-условные средства массовой информации, или цитокинов коктейли (98, 99).

Клинические испытания противоопухолевых вакцины DC.
Число испытаний DC противоопухолевой вакцины не поступало. Сюй и др.. сообщил первый DC Судебная вакцина для лечения рака у больных с фолликулярной клеточных лимфом B (100), Которые выражают уникальный клональный клетки б рецептора (идиотип, Id), который может отличить клеток лимфомы из доброкачественных лимфоцитов. Первоначально Десять больных на РС с периферической крови импульсным с опухолью конкретного белка Id. Восьми развитых Id-специфического клеточного пролиферативный ответ, и один разработали конкретный ответ CTL. Два пациента были полные ответы (КСП), одного частичного ответа (PR), а другая полная молекулярные реакции. Последующее исследование с дополнительными 25 больных установлено, что 15 из 23 Сгенерирована Т-клеточный и гуморальный анти-Id ответов (101).

Множественная миелома (плазмы) клетки также выразить уникальную клональный idiotypes иммуноглобулин (102--104), Но не выражают Id белка на поверхности клетки, а производство крупных сумм для секреции. Клеток миеломы все еще можно обнаружить, что таковыми признать Id пептиды представлены молекулами HLA. Из 26 пациентов с Ид-импульсный РС после высокой дозы химиотерапии и трансплантации стволовых клеток, четыре развитые Id-конкретным Т-клеток пролиферативного ответа. Хотя по трансплантации стволовых клеток самого производства 5 КСУ и 21 рупий, 8 больных с ОР было дальнейшее снижение в сыворотке крови моноклональные всплеска после прививки, округ Колумбия, и из четырех пациентов, которые разработали иммунный ответ, двое остались в ЧР на 35 и 28 месяцев после трансплантации (103). В другом исследовании (104), У пациентов с низким остаточным объемом миеломы после пересадки были сделаны прививки с РС с импульсным аутологичной сыворотке в качестве источника Id. Из анализа 13 пациентов, достигнутого три ЧР и 3 PR.

DC вакцины были также изучены у больных с солидными опухолями. Из 21 пациентов с рецидивирующим или метастатическим раком предстательной железы и простаты повышенный сыворотка кислая фосфатаза (PAP), получавших РС импульсный с грызунами PAP, десяти развитых Т-клеточной пролиферации ответы на PAP (105). Среди 16 пациентов с метастатической меланомы получают пептид или опухоли Лизат-импульсной РС вводится непосредственно в лимфатические узлы, разработанные задержкой одиннадцать ответов типу гиперчувствительности к пептид-импульсной РС, а два прочных CRS (106). Среди 11 больных меланомой получение моноцитов полученных импульсным РС с HLA-A1-ограничено MAGE-3 меланомы пептид, восьми развитых ответ CTL, и наблюдаются некоторые незначительные регрессии опухоли (107). Недавно, 20 больных с распространенным поджелудочной железы, гепатоцеллюлярная, холангиокарцинома или мозговая щитовидной железы лечили моноцитов полученных импульсным РС с опухолью лизатов, созрел с ФНО-α, и управляются вместе с ежедневной подкожной Ил-2 (108). Хотя 18 из 20 пациентов развилась DTH ответы и 8 были снижением сывороточных маркеров опухолей, не КЛ или ОР были замечены. Небольшой, неконтролируемых клинических испытаний в раке почки с опухолевой РНК-загружены РС сообщило необычайно низкая смертность от опухоли в последующий период (109).

Непоследовательность в суде результатов может быть связана с несколькими переменными, включая тип и качество РС, которые изменяются с методом генерации и созревания, техника, используемая для эпитопом погрузки, а дозы, пути и частота вакцинации. Модели на животных показывают интересах нескольких прививки по сравнению с одной дозы (74) И подкожных и внутрикожных администрации (110). Таким образом, хотя использование РС в качестве средства для терапевтического вакцинации рак открывает большие перспективы для обхода некоторых стратегий использования опухолей чтобы уклониться от иммунной системы, есть еще много технических вопросов, которые необходимо решить в этом подходе, который должен быть напрямую сравнивать с другими вакцинами условий.

Будущие стратегии для повышения эффективности противоопухолевой вакцины
Становится ясно, что иммунный ответ может препятствовать препятствия созданные опухолей уклониться от иммунной системы. Как уже отмечалось, VEGF и других опухолей, полученные факторы могут препятствовать созреванию округ Колумбия, и созревание РС EX VIVO можно обойти это препятствие. Мы также обсуждали в разделе "пептидные вакцины" (см. выше) использование цитокинов, хемокинов и костимуляторных молекулы, чтобы активизировать и направить иммунный ответ к соответствующему типу, а также укрепление эпитопом для улучшения связывания антигенов опухолевый антиген с молекулами MHC или TCRS .

Еще одной областью генерации последние годы большой интерес, является возможность преодоления механизмов, которые downregulate или ослабить иммунную систему (рис. 4). Такие механизмы могут иметь Evolved для уменьшения воспаления и иммунопатологии или для предотвращения аутоиммунных. Опухоли имеют кооптированы этих механизмов с целью уклониться от immunosurveillance. Т-клетки себе выразить тормозных рецепторов, наиболее изученных время CTLA-4 (111, 112). Это связывается костимуляторных молекул CD80 и CD86, но вместо активации Т-клеток, тормозит его ответ. Блокады CTLA-4 было показано, опухоль immunosurveillance улучшить и усилить эффект от противораковых вакцин на животных (14, 111). Недавно моноклональных антител CTLA-4 антитела были изучены в ходе клинических испытаний в одиночку или в сочетании с раком вакцины (62). Значительный ряд объективных ответов были найдены в меланома суда, но не без ряда аутоиммунных побочных эффектов, все вспять, когда была остановлена терапии.

Рисунок 4
Отрицательные регулирование immunosurveillance опухоли и противоопухолевого иммунного ответа. (A) CD4+CD25+ Т нормативно клеток, вызванной пептид представленные класс молекул MHC II в присутствии ИЛ-2, может препятствовать индукции эффекторных CD4+ или CD8+ Т-клеток путем контакта или зависимых от цитокин-зависимого механизма, возможно, с использованием клеточной поверхности и / или выделяемая TGF-β. (B) CD4+ NKT клеток может быть вызвана опухолью гликолипида представленные CD1d секретировать ИЛ-13, который стимулирует ГР-1+CD11b+ миелоидной клетки производят TGF-β, что препятствует индукции CD8+ ЦТЛ посредническую immunosurveillance опухоли. TGF-β может также негативным образом CD4+ Т-клетки (не показаны). Блокада любого из этих механизмов может повысить immunosurveillance и ответ на вакцины. Другое супрессорах или негативные нормативно клетки были описаны в других контекстах, но не настолько хорошо изучена в контексте развития рака.

Другого механизма регулирования CD25+CD4+ нормативно Т-клеток (15, 17, 113). Такие клетки индуцированных антигенов, особенно при наличии высокого ИЛ-2, но их эффекторных деятельность не является антиген-специфические (113). Блокады или ликвидации этих клеток была показана для повышения immunosurveillance опухоли и эффективность противоопухолевых вакцин (15). Кроме того, одновременное блокаду CD25+CD4+ нормативно Т-клеток и CTLA-4 синергического в увеличении эффективности противоопухолевой вакцины (16).

Другим новым иммунорегуляторных клетку CD4+ NKT клетки. Эти Т-лимфоциты, которые разделяют определенные маркеры с клеток-киллеров, а также выразить нормальным CD3 и αβ TCRS. Тем не менее, TCRS использоваться ограничивается несколькими типами, которые преимущественно признать гликолипиды представленные неклассических сорт молекул MHC, CD1d (114). Эти клетки играют определенную роль в регуляции иммунного ответа вызывает аутоиммунных заболеваний, таких как сахарный диабет (115). Недавно мы обнаружили, что CD4+ NKT клетки также могут препятствовать опухоли immunosurveillance в модели фибросаркома мышь (17--19) И ортотопической рак молочной железы (116), А сейчас расширили эти выводы не-регрессор модели рака толстой кишки (19) (Парки и др.., Неопубликованные результаты) (рис. 4). Ликвидация естественные клетки-киллеры, или блокада их эффекторных механизмов, таких как Ил-13 или вниз по течению TGF-β, предотвратили рецидива опухоли (17--19) И улучшенной CTL ответы и противовирусной эффективности пептидной вакцины против СПИДа у мышей (52). В то время как нормативно клеток NKT выражают преимущественно Th2 цитокинов, другие клетки NKT решений IFN-γ может реально способствовать опухоли immunosurveillance (17). Факторы, влияющие на этих противоположных ролей NKT клетки находятся под исследование. Таким образом, мы предлагаем, что блокада клеточного NKT негативные нормативно цитокинов может быть использован в качестве стратегии повышения эффективности противоопухолевой вакцины (17).

Дополнительный подход к выборочной вызывают высокие ЦТЛ алчность (4, 117), Которые впервые были показаны более эффективным при очистке вирусных инфекций (118), А затем также быть более эффективным средством уничтожения клеток опухоли и искоренению опухоли (119, 120). Мы недавно обнаружили, что увеличение уровня costimulation, используя триаду костимуляторных молекулы - CD80, ICAM-1 и ЛСП-3 - в сочетании с вакциной, может избирательно вызывать ЦТЛ перекос в сторону высшего алчностью и более эффективным средством уничтожения опухолевых клеток (67). Кроме того, ИЛ-15 выраженную вакцина была также найдена на выборочной побудить долгоживущего таковыми, что может быть более эффективным (121), А также более высокими средними алчность ЦТЛ (Ох и др.., Неопубликованные результаты). Действительно, мы полагаем, что недавно обсуждал роль CD4+ Т-клеток помощь и сила сигнала в склонении долгоживущих памяти CD8+ ЦТЛ (122--125) Могут быть опосредованы частично вспомогательные стимуляции клеток РС для производства Ил-15, когда они представляют антиген с таковыми, как мы уже передразнил ИЛ-15 в вакцине (121). Эти стратегии могут быть полезны в оптимизации противоопухолевых вакцин.

Заключение
В качестве профилактики против острых инфекционных болезней, вакцины были одними из наиболее экономически эффективных агентов, сохранив многие миллионы жизней. Однако, для лечения хронических инфекций и онкологических заболеваний, вакцины, еще не достигли широкого успеха. Более широкое понимание иммунной системы, возникли новые надежды использованию изысканных специфичности иммунной системы атаковать рак и привела к новым подходам второе поколение вакцин, которые помогут контролировать или вылечить рак. Темпы выявления новых опухолевых антигенов ускорился. Новая стратегия в настоящее время разрабатываются сделать более мощным по своей сути вакцины против слабых опухолевых антигенов, выборочно вызывать высокие ЦТЛ жадность более эффективным при очистке опухолей, а для преодоления негативных регуляторных механизмов, которые препятствуют immunosurveillance опухоли и иммунные реакции противоопухолевой вакцины. Количество новых перспективных стратегий вакцины против рака ввели клинических испытаний, и мы с нетерпением ожидаем их выводов.

Сноски
Нестандартная обозначения: раковоэмбрионального антиген (РЭА); полный ответ (КР); фермента связаны immunoabsorbent месте (ELISPOT); гриппа матрица пептид (ФМП); папилломы человека (ВПЧ); идиотип (ID); адъювантной неполной Фрейнда (ИФА); природные Т-киллеров ( НКТ); oligodeoxynucleotide (ODN); простаты кислая фосфатаза (PAP); частичный ответ (ПР); простата-специфического антигена (ПСА); простаты конкретные поверхностный антиген (ПСМА), Т-клеточного рецептора (TCR).

Конфликт интересов: Авторы заявили, что никакого конфликта интересов не существует.

Список литературы
Хендерсон, RA, Финн, OJ. Права антигены опухоли готовы к лету. Adv. Immunol. 1996. 62:217-256.
Открыть эту статью через: PubMed CrossRef
Disis М.Л., Чивер, MA. Онкогенные как белки опухолевых антигенов. Curr. Opin. Immunol. 1996. 8:637-642.
Открыть эту статью через: PubMed CrossRef
Ван, Р-М, Розенберг, SA. Человек опухолевых антигенов рака разработки вакцины. Immunol. Rev. 1999. 170:85-100.
Открыть эту статью через: PubMed CrossRef
Berzofsky JA, Ahlers, JD, Беляков, обмена мгновенными сообщениями. Стратегии для разработки и оптимизации новой вакцины поколения. Гр. Immunol. 2001. 1:209-219.
Открыть эту статью через: PubMed CrossRef
Ю., Z, Restifo, НП. Противораковых вакцин: прогресс открывает новые сложности. J. Clin. Инвест. 2002. 110:289-294. DOI: 10.1172/JCI200216216.
Открыть эту статью через: JCI.org PubMed
Parmiani, G, и др.. Рак иммунотерапии с использованием пептидных вакцин на основе: чего мы достигли? Куда мы идем? J. Natl. Рак. Inst. 2002. 94:805-818.
Открыть эту статью через: PubMed
Salit, РБ, Каст, WM, Велдерс, MP. Плюсами и минусами клинических испытаний с пептидной основе вакцины. Фронт. Biosci. 2002. 7:E204-E213.
Открыть эту статью через: PubMed CrossRef
Berzofsky, J.A. и Berkower, I.J. 2003. Иммуногенность и антигенной структуры. В фундаментальной иммунологии. W.E. Павел, редактор. Lippincott Williams & Wilkins. Филадельфия, штат Пенсильвания, США. 631-683.
Жермен, RN, Маргулис, DH. Биохимии и клеточной биологии, обработки антигена и презентации. Анна. Immunol. 1993. 11:403-450.
Открыть эту статью через: PubMed CrossRef
Розенберг А. С. Зингер, А. клеточном уровне кожи отказ аллотрансплантата: IN VIVO модель-опосредованных иммунных разрушение тканей. Ann. Immunol. 1992. 10:333-358.
Открыть эту статью через: PubMed
Waldmann, TA. Иммунотерапия: прошлое, настоящее и будущее. Гр. Мед. 2003. 9:269-277.
Открыть эту статью через: PubMed CrossRef
Хунг, K, и др.. Центральная роль CD4 (+) Т-клеток в противоопухолевого иммунного ответа. J. Exp. Мед. 1998. 188:2357-2368.
Открыть эту статью через: PubMed CrossRef
Banchereau, J, Штейнман, RM. Дендритных клеток и контроля за иммунитет. Природа. 1998. 392:245-252.
Открыть эту статью через: PubMed CrossRef
Гурвица, А. Ю., TF-Y, Лич, DR, Эллисон, JP. CTLA-4 блокады синергетический эффект с опухолью полученных гранулоцитов-макрофаг колонии-стимулирующий фактор для обработки экспериментальных рак молочной железы. Proc. Nat. Акад. Sci. У. С. А. 1998. 95:10067-10071.
Открыть эту статью через: PubMed CrossRef
Симидзу, J, Ямадзаки, S, Сакагучи, С. Индукция противоопухолевый иммунитет, удаляя CD25 + CD4 + Т-клетки: общие основы иммунитета между опухолью и аутоиммунные. J. Immunol. 1999. 163:5211-5218.
Открыть эту статью через: PubMed
Sutmuller, RPM, и др.. Синергизм цитотоксических Т-лимфоцитов антигена 4 блокады и истощение CD25 + нормативно Т-клеток в противоопухолевой терапии открывает альтернативный ответ цитотоксических Т-лимфоцитов. J. Exp. Мед. 2001. 194:823-832.
Открыть эту статью через: PubMed CrossRef
Terabe, М, Berzofsky, Ja. Иммунорегуляторных Т-клеток в опухоли иммунитет. Curr. Opin. Immunol. 2004. 16:157-162.
Открыть эту статью через: PubMed CrossRef
Terabe, М, и др.. NKT клеточный репрессий опухоли immunosurveillance ИЛ-13 и Ил-4R-STAT6 путь. Гр. Immunol. 2000. 1:515-520.
Открыть эту статью через: PubMed CrossRef
Terabe, М, и др.. Преобразование фактора роста-β производства и миелоидной клетки эффекторных механизмом, посредством которого CD1d ограниченной Т-клетки блока цитотоксических Т-лимфоцитов-опосредованной immunosurveillance опухоли: Отмена предотвращает рецидива опухоли. J. Exp. Мед. 2003. 198:1741-1752.
Открыть эту статью через: PubMed CrossRef
Renkvist, N, Кастелли, C, Robbins, ПФ, Parmiani, Г. перечень человека опухолевых антигенов признан Т-клеток. Cancer Immunol. Immunother. 2001. 50:3-15.
Открыть эту статью через: PubMed CrossRef
Berzofsky, J.A., Helman, L.J. и Карбоне, D.P. 2000. Противораковых вакцин: рак антигенов: онкогены и мутации. В принципах и практике биологической терапии рака. 3rd Edition. С. А. Розенберг, редактор. Lippincott Williams & Wilkins. Филадельфия, штат Пенсильвания, США. 526-541.
Gjertsen М. К., и др.. Вакцинация мутант пептиды РАН и индукции Т-клеток в поджелудочной реакции пациента рак проведения соответствующей мутации РАН. Lancet. 1995. 346:1399-1400.
Открыть эту статью через: PubMed CrossRef
Yanuck, М, и др.. Мутантного белка р53 подавитель опухоли белка является мишенью для пептида-индуцированной CD8 + цитотоксических Т-клеток. Cancer Res. 1993. 53:3257-3261.
Открыть эту статью через: PubMed
Пинилья-Ibarz, J, и др.. Вакцинация больных с хронической миелоидной лейкемии с BCR-ABL онкогенными останова синтеза пептидов создает специфического иммунного ответа. Кровь. 2000. 95:1781-1787.
Открыть эту статью через: PubMed
Goletz, TJ, Mackall, CL, Berzofsky JA, Helman, Lj. Молекулярные изменения в педиатрической саркомы: потенциальные мишени для иммунотерапии. Саркома. 1998. 2:77-87.
Открыть эту статью через: CrossRef
Mackall C., Berzofsky J., Helman, LJ 2000. Ориентация опухоли конкретного транслокаций в саркомы в педиатрических пациентов для иммунотерапии. Clin. Orthop. 25-31.
Уорли, BS, и др.. Антигенностью синтеза белка с саркомой связанного с хромосомной транслокации. Cancer Res. 2001. 61:6868-6875.
Открыть эту статью через: PubMed
Бос, JL. РАН онкогенов в человеческом Рак: обзор. Cancer Res. 1989. 49:4682-4689.
Открыть эту статью через: PubMed
Чиба, я и др.. Мутации гена р53 часто встречаются в первичных, резецировали немелкоклеточного рака легкого. Oncogene. 1990. 5:1603-1610.
Открыть эту статью через: PubMed
Смит, MC, и др.. Онкогенные мутации в РАН создать HLA-A2.1 обязательного пептидов, но влияет на их внеклеточного обработки. Int. Immunol. 1997. 9:1085-1093.
Открыть эту статью через: PubMed CrossRef
Мир, ди-джей, и др.. Лизис онкогена Рас-трансформированных клеток цитотоксических Т-лимфоцитов, вызванные первичной иммунизации в VITRO с мутациями пептид Рас. J. Exp. Мед. 1994. 179:473-479.
Открыть эту статью через: PubMed CrossRef
Заремба, S и др.. Определение Enhancer агонистом цитотоксических Т-лимфоцитов пептид от человека раковоэмбрионального антигена. Cancer Res. 1997. 57:4570-4577.
Открыть эту статью через: PubMed
Фонг, L, и др.. Измененные пептидных лигандов вакцинации Flt3 лиганд расширенной дендритные клетки для иммунотерапии опухолей. Proc. Nat. Акад. Sci. У. С. А. 2001. 98:8809-8814.
Открыть эту статью через: PubMed CrossRef
Тибо, М, Биггс, J, Диттмер, D, Levine AJ, Шерман, Лос-Анджелес. Ориентация p53 как общие антигены опухоли. Proc. Nat. Акад. Sci. У. С. А. 1995. 92:11993-11997.
Открыть эту статью через: PubMed CrossRef
Correale, Р, и др.. Экстракорпоральное поколение человек цитотоксических Т-лимфоцитов, специфичных для пептиды, полученные из простата-специфического антигена. J. Natl. Cancer Inst. 1997. 89:293-300.
Открыть эту статью через: PubMed CrossRef
Roskrow, М., и др.. Вирус Эпштейна-Барр (ВЭБ)-цитотоксических Т-лимфоцитов при лечении больных с ВЭБ-инфицированных рецидив болезни Ходжкина. Кровь. 1998. 91:2925-2934.
Открыть эту статью через: PubMed
Dranoff, G, и др.. Вакцинация облученных клеток опухоли инженерии секретировать гранулоцитов-мышиных макрофагов колонии-стимулирующий фактор стимулирует мощными, конкретная и длительный противоопухолевый иммунитет. Proc. Nat. Акад. Sci. U.S.A. 1993. 90:3539-3543.
Открыть эту статью через: PubMed CrossRef
Симонс, JW, и др.. Индукция иммунитета к антигенам рака предстательной железы: результаты клинических испытаний вакцинации облученного аутологичных клеток опухоли простаты инженерии секретировать гранулоцитов-макрофагальный колониестимулирующий фактор использования EX VIVO переноса генов. Cancer Res. 1999. 59:5160-5168.
Открыть эту статью через: PubMed
Soiffer, R, и др.. Вакцинация облученного аутологичных клеток меланомы инженерии к секреции человека гранулоциты-макрофагальный колониестимулирующий фактор порождает мощные противоопухолевого иммунитета у больных с метастазами меланомы. Proc. Nat. Акад. Sci. У. С. А. 1998. 95:13141-13146.
Открыть эту статью через: PubMed CrossRef
Яффе, Е. М. и др. /. Новый аллогенных гранулоцитов-макрофагальный колониестимулирующий фактор-секретирующие опухоли вакцина для рака поджелудочной железы: этап I Судебная безопасности и иммунной активации. J. Clin. Oncol. 2001. 19:145-156.
Открыть эту статью через: PubMed
Salgia, R, и др.. Вакцинация облученного аутологичных клеток опухоли инженерии секретировать гранулоцитов-макрофагальный колониестимулирующий фактор усиливает противоопухолевый иммунитет у некоторых пациентов с метастазами немелкоклеточного-рак легкого. J. Clin. Oncol. 2003. 21:624-630.
Открыть эту статью через: PubMed CrossRef
Май, М, и др.. Вакцинация IV стадии у больных с аллогенной ИЛ-4-или ИЛ-2-ген-трансдуцированных клеток меланомы генерирует функциональных антител против вакцинации и аутологичных клеток меланомы. Cancer Immunol. Immunother. 2002. 51:9-14.
Открыть эту статью через: PubMed CrossRef
Антония, SJ, и др.. Первый этап процесса над B7-1 (CD80) измененных гена вакцина аутологичных опухолевых клеток в сочетании с системной интерлейкина-2 у больных с метастатической почечно-клеточной карциномы. J. Urol. 2002. 167:1995-2000 годы.
Открыть эту статью через: PubMed CrossRef
Unfer, RC, Hellrung, D, Link (младший), CJ. Иммунитет к альфа-(1, 3) галактозил эпитопом обеспечивает защиту на мышах вызов клетки колоректального рака выразив Alpha (1, 3) галактозил-трансферазы: ген роман самоубийство для генной терапии рака. Cancer Res. 2003. 63:987-993.
Открыть эту статью через: PubMed
Stern LJ, Wiley, DC. Антигенная пептид обвязки я класс и класс белки гистосовместимости II. Структура. 1994. 2:245-251.
Открыть эту статью через: PubMed CrossRef
Rammensee, HG, Фрида, Т, Стеванович, С. MHC лигандов и пептид мотивами: во-первых листинга. Иммуногенетика. 1995. 41:178-228.
Открыть эту статью через: PubMed CrossRef
Траверсари, С и др.. Нонапептида закодированные мага-человека ген-1 является признанным по HLA-A1 по цитолитический Т-лимфоцитов, направленных против опухолевой mz2 антиген-E. J. Exp. Мед. 1992. 176:1453-1457.
Открыть эту статью через: PubMed CrossRef
Berzofsky, Ja. ЭПИТОПУ отбора и разработки синтетических вакцин: молекулярные подходы для повышения иммуногенности и crossreactivity инженерной вакцины. Ann. Н. Ю. акад. Sci. 1993. 690:256-264.
Открыть эту статью через: PubMed CrossRef
Розенберг, С.А. и др. /. Иммунологическая и терапевтических оценке синтетических пептидных вакцин для лечения больных с метастазами меланомы. Гр. Мед. 1998. 4:321-327.
Открыть эту статью через: PubMed CrossRef
Rivoltini, L, и др.. Superagonist варианта пептид MART1/Melan А27-35 вызывает борьбы с меланомой, CD8 + Т-клеток с расширенными функциональными характеристиками: последствия для более эффективной иммунотерапии. Cancer Res. 1999. 59:301-306.
Открыть эту статью через: PubMed
Brinckerhoff, ЛГ, и др.. Терминал изменений препятствуют протеолитической деградации иммуногенной MART-1 (27-35) пептид: последствия для пептидных вакцин. Int. J. Cancer. 1999. 83:326-334.
Открыть эту статью через: PubMed CrossRef
Ahlers, JD, и др.. Двухтактный подход к максимальной эффективности вакцин: подавление отмены с Ил-13 ингибитора при увеличении с помощью ГМ-КСФ и CD40L. Proc. Nat. Акад. Sci. У. С. А. 2002. 99:13020-13025.
Открыть эту статью через: PubMed CrossRef
Klinman, ДМ, Йи, А.К., Beaucage, SL, Conover, J, Krieg, AM. CpG мотивы присутствуют в ДНК бактерий быстрее вызывать лимфоцитов секретировать интерлейкин-6, интерлейкин-12, и интерферон гамма. Proc. Nat. Акад. Sci. У. С. А. 1996. 93:2879-2883.
Открыть эту статью через: PubMed CrossRef
Александр, J, и др.. Развитие высоких потенцию универсального DR-ограничено эпитопам вспомогательные путем модификации высоким сродством DR-блокировка пептидов. Иммунитет. 1994. 1:751-761.
Открыть эту статью через: PubMed CrossRef
Ширай, М, и др.. Использование внутренних и внешних эпитопам помощником для IN VIVO индукции анти-вирус гепатита С цитотоксических Т-лимфоцитов (CTL) CTL с эпитопом пептидные вакцины. J. Infect. Дис. 1996. 173:24-31.
Открыть эту статью через: PubMed
Melief, CJ, ван дер Бург, SH, пальцы RE, Ossendorp, Ж, Offringa, Р. эффективные терапевтические противоопухолевой вакцины на основе точных Руководящие из цитолитический Т-лимфоцитов. Immunol. Rev. 2002. 188:177-182.
Открыть эту статью через: PubMed CrossRef
Ahlers, JD, Беляков, И. М., Томас, Е.К., Berzofsky, Ja. Высокое сродство Т-хелперов эпитопом вызывает дополнительные и вспомогательные APC поляризация, увеличилось CTL и защиту от вирусных инфекций. J. Clin. Инвест. 2001. 108:1677-1685. DOI: 10.1172/JCI200113463.
Открыть эту статью через: JCI.org PubMed
Смит (2), JW, и др.. Адъювантная иммунизации HLA-A2-положительных больных меланомой с измененным GP100 пептид вызывает пептид конкретные ответы CD8 + Т-клеток. J. Clin. Oncol. 2003. 21:1562-1573.
Открыть эту статью через: PubMed CrossRef
Ли, P и др.. Воздействие интерлейкина-12 на иммунный ответ на вакцину для multipeptide резекции метастазов меланомы. J. Clin. Oncol. 2001. 19:3836-3847.
Открыть эту статью через: PubMed
Вебер, J, и др.. Гранулоцитарно-макрофаг колонии-стимулирующий фактор добавил к multipeptide вакцина для резекции меланомы Этап II. Рак. 2003. 97:186-200.
Открыть эту статью через: PubMed CrossRef
Schaed, С. Г. и др. /. Т-клеточного ответа против тирозиназы 368-376 (370D) пептида в HLA * A0201 + больных меланомой: рандомизированное испытание на сравнение адъювантной, колоний гранулоцитов макрофагов стимулирующий фактор неполной Фрейнда и QS-21, иммунологические адъюванты. Clin. Cancer Res. 2002. 8:967-972.
Открыть эту статью через: PubMed
Фан, GQ, и др.. Рак регрессии и аутоиммунные индуцированных цитотоксических Т-лимфоцитов антигена 4 блокады у больных с метастазами меланомы. Proc. Nat. Акад. Sci. У. С.. 2003. 100:8372-8377.
Открыть эту статью через: PubMed CrossRef
Маршалла, JL, и др.. Первый этап исследований в передовых больных раком разнообразной и премьер-BOOST вакцинации протокола с использованием рекомбинантных вирусов вакцины и рекомбинантные nonreplicating avipox вирус вызывает анти-раковоэмбрионального антигену иммунные реакции. J. Clin. Oncol. 2000. 18:3964-3973.
Открыть эту статью через: PubMed
Чжу, МЗ, Маршалловы, J, Коул, D, Schlom, J, Цанг, KY. Конкретные цитотоксических Т-клеточного ответа на человека CEA от пациентов, иммунизированных рекомбинантной avipox-ЦЭА вакцины. Clin. Cancer Res. 2000. 6:24-33.
Открыть эту статью через: PubMed
Беляков И.М., Мосс, B, Strober, W, Berzofsky, Ja. Слизистой вакцинации преодолевает барьер для иммунизации рекомбинантной вакцины вызванные существующим poxvirus иммунитет. Proc. Nat. Акад. Sci. У. С. А. 1999. 96:4512-4517.
Открыть эту статью через: PubMed CrossRef
Ходж, Джон, и др.. Триада костимуляторных молекул объединения усилий для усиления Т-клеточной активации. Cancer Res. 1999. 59:5800-5807.
Открыть эту статью через: PubMed
Ах, S и др.. Выборочный индукции высокой CTL алчность, изменяя баланс сигналов от антигенпредставляющих клеток. J. Immunol. 2003. 170:2523-2530.
Открыть эту статью через: PubMed
Тан, D, DeVit, М, Джонстон, SA. Генетической иммунизации является простым методом вызывающие иммунный ответ. Природа. 1992. 356:152-154.
Открыть эту статью через: PubMed CrossRef
Ulmer JB, и др.. Heterologous защиту против гриппа путем инъекции ДНК, кодирующий вирусных белков. Наука. 1993. 259:1745-1749.
Открыть эту статью через: PubMed CrossRef
Тиммерман, JM, и др.. Иммуногенность вакцин плазмидная ДНК, кодирующий химерных идиотип у пациентов с В-клеточная лимфома. Cancer Res. 2002. 62:5845-5852.
Открыть эту статью через: PubMed
Conry, RM, и др.. Безопасность и иммуногенность вакцины ДНК, кодирующий раковоэмбрионального антигена и поверхностного антигена вируса гепатита В больных колоректальным раком. Clin. Cancer Res. 2002. 8:2782-2787.
Открыть эту статью через: PubMed
Фонг, L, Engleman, EG. Дендритных клеток в иммунотерапии. Анна. Immunol. 2000. 18:245-273.
Открыть эту статью через: PubMed CrossRef
Шулер, G, Шулер-Тернер, B, Штейнман, RM. Использованием дендритных клеток в иммунотерапии. Curr. Opin. Immunol. 2003. 15:138-147.
Открыть эту статью через: PubMed CrossRef
Габрилович, Д. И., Новый, S, Corak, J, Berzofsky JA, Карбоне, DP. Дендритных клеток в противоопухолевого иммунного ответа. II. Дендритных клеток, полученных от прекурсоров костного мозга, но не пожилые постоянного тока от опухоли мышей, являются эффективными носителями антигена в лечении раковых опухолей. Cell Immunol. 1996. 170:111-119.
Открыть эту статью через: PubMed CrossRef
Габрилович, Д. И. и др. /. Производство фактора роста эндотелия сосудов путем опухолей человека подавляет функциональное созревание дендритных клеток [опечатка 1996, 2:1267]. Гр. Мед. 1996. 2:1096-1103.
Открыть эту статью через: PubMed CrossRef
Mayordomo, СО и др.. Костный мозг-дендритных клеток с импульсным синтетических пептидов вызывают опухоли защитными и терапевтического противоопухолевого иммунитета. Гр. Мед. 1995. 1:1297-1302.
Открыть эту статью через: PubMed CrossRef
Porgador, A, Гильбоа, Е. костного мозга дендритных клеток с импульсным класса I-пептид ограничения являются мощными индукторами цитотоксических Т-лимфоцитов. J. Exp. Мед. 1995. 182:255-260.
Открыть эту статью через: PubMed CrossRef
Наир, SK, Snyder, D, Рауза, BT, Гильбоа, Е. регрессии опухоли у мышей, вакцинированных профессиональных антиген-представляющих клеток опухоли с импульсным экстракты. Int. J. Cancer. 1997. 70:706-715.
Открыть эту статью через: PubMed CrossRef
Палья, Р, Chiodoni, C, Родольфо, М, Коломбо, депутат. Мышей дендритные клетки, загруженной в VITRO с растворимого белка премьер цитотоксических Т-лимфоцитов против опухолевый антиген в VIVO. J. Exp. Мед. 1996. 183:317-322.
Открыть эту статью через: PubMed CrossRef
Zitvogel, L, и др.. Терапия мышиных опухолей с опухолью пептид-импульсной дендритные клетки: зависимость от Т-клеток, B7 costimulation и Т-хелперы-1 ячейка связана цитокинов. J. Exp. Мед. 1996. 183:87-97.
Открыть эту статью через: PubMed CrossRef
Эшли, ДМ, и др.. Костный мозг-дендритных клеток с опухолевыми импульсного экстракты или опухолевой РНК вызывает противоопухолевый иммунитет против опухолей центральной нервной системы. J. Exp. Мед. 1997. 186:1177-1182.
Открыть эту статью через: PubMed CrossRef
Mayordomo, СО и др.. Терапия мышиных опухолей p53 дикого типа и мутантных пептид последовательности основе вакцины. J. Exp. Мед. 1996. 183:1357-1365.
Открыть эту статью через: PubMed CrossRef
Siders, WM, Vergilis, К. Джонсон, C, щиты, J, Kaplan, JM. Индукция специфического противоопухолевого иммунитета у мышей с электромуфтовые продуктом опухолевых клеток и дендритных клетках. Мол. Там. 2003. 7:498-505.
Открыть эту статью через: PubMed CrossRef
Чэнь, HW, и др.. Склонение выживания в долгосрочной перспективе на основе прочного противоопухолевого иммунитета при лечении В-клеточная лимфома комбинированным дендритные клетки основе и гидродинамических плазмид-кодирование Ил-12 генной терапии. Int. Immunol. 2003. 15:427-435.
Открыть эту статью через: PubMed CrossRef
Акияма, Y и др.. Повышение противоопухолевого иммунитета против меланомы В16 опухолей с использованием генетически модифицированных дендритных клеток к продукции цитокинов. Там Гена. 2000. 7:2113-2121.
Открыть эту статью через: PubMed CrossRef
Ван, У, Брамсону, J, Картер, R, Грэм, Ж, Gauldie, J. дендритных клеток трансдуцированной с аденовирусной вектора кодировки модели опухоли антигены опухоли для вакцинации. Hum. Там Гена. 1997. 8:1355-1363.
Открыть эту статью через: PubMed CrossRef
Esslinger, C, Ромеро, Р, Макдональд, HR. Эффективное трансдукции дендритных клеток, индукцию Т-клеточного ответа lentivectors третьего поколения. Hum. Там Гена. 2002. 13:1091-1100.
Открыть эту статью через: PubMed CrossRef
Bonifaz, L, и др.. Эффективная ориентация антигена белка в клетке рецепторов дендритных DEC-205 в стационарном состоянии приводит к антигену презентация главного комплекса гистосовместимости I классу продуктов и периферийным терпимости CD8 + Т-клеток. J. Exp. Мед. 2002. 196:1627-1638.
Открыть эту статью через: PubMed CrossRef
Ко, C, Dezutter-Dambuyant, C, Шмитт, D, Banchereau, J. ГМ-КСФ и ФНО-альфа сотрудничать в поколение дендритных клеток Лангерганса. Природа. 1992. 360:258-261.
Открыть эту статью через: PubMed CrossRef
Sallusto, Ж, Lanzavecchia, А. Эффективная презентация растворимого антигена культивируемые человеком дендритных клеток поддерживается гранулоцитов / макрофагов колонии-стимулирующий фактор плюс интерлейкинов 4 и downregulated опухолевых α фактора некроза. J. Exp. Мед. 1994. 179:1109-1118.
Открыть эту статью через: PubMed CrossRef
Banchereau, J, и др.. Иммунной и клинических ответов у больных с метастазами меланомы к CD34 (+)-прародитель вакцина дендритных клеток. Cancer Res. 2001. 61:6451-6458.
Открыть эту статью через: PubMed
Макензена, и др.. Первый этап исследований у больных меланомой вакцины пептид-импульсной дендритных клеток, полученных в VITRO от CD34 (+) гемопоэтических клеток-предшественников. Int. J. Cancer. 2000. 86:385-392.
Открыть эту статью через: PubMed CrossRef
Rosenzwajg, М, Jourquin, Ж, Tailleux, L, Gluckman, JC. CD40 перевязки и фагоцитоз разному влияют на дифференциацию моноцитов в дендритные клетки. J. Leukoc. Biol. 2002. 72:1180-1189.
Открыть эту статью через: PubMed
Labeur, MS и др.. Генерация противоопухолевый иммунитет от костного мозга дендритных клеток коррелирует со стадии созревания дендритных клеток. J. Immunol. 1999. 162:168-175.
Открыть эту статью через: PubMed
Dhodapkar М.В., Штейнман, RM, Красовского, J, Мунц, C, Bhardwaj, Н. антигенспецифического торможение функции эффекторных Т-клеток в организме человека после введения незрелые дендритные клетки. J. Exp. Мед. 2001. 193:233-238.
Открыть эту статью через: PubMed CrossRef
Dhodapkar М.В., Штейнман, RM. Антиген-подшипник незрелые дендритные клетки вызывают конкретные пептид-CD8 (+) нормативно-Т-клеток в VIVO у людей. Кровь. 2002. 100:174-177.
Открыть эту статью через: PubMed CrossRef
Jonuleit, H, Шмитт, Е, Шулер, G, Кноп, J, Enk, ай. Индукция интерлейкин-10 производства, неразрастающийся CD4 (+) Т-клеток с нормативно свойств повторяющейся стимуляции аллогенных незрелые дендритные клетки человека. J. Exp. Мед. 2000. 192:1213-1222.
Открыть эту статью через: PubMed CrossRef
Steinmann, RM, Dhodapkar, К. активная иммунизация против рака с дендритных клеток. Int. J. Cancer. 2001. 94:459-573.
Открыть эту статью через: PubMed CrossRef
"Нестле", ПО. Дендритных вакцинации ячейку для терапии рака. Oncogene. 2000. 19:6673-6679.
Открыть эту статью через: PubMed CrossRef
Сюй, FJ и др.. Вакцинация больных с B-клеточная лимфома помощью аутологичных антиген-импульсной дендритных клеток. Гр. Мед. 1996. 2:52-58.
Открыть эту статью через: PubMed CrossRef
Тиммерман, JM, и др.. Идиотип-импульсной дендритные вакцинации камере B-клеточная лимфома: клинические и иммунных реакций у 35 пациентов. Кровь. 2002. 99:1517-1526.
Открыть эту статью через: PubMed CrossRef
Рейхардт В.Л., и др.. Идиотип вакцинации помощью дендритных клеток после аутологичной периферической крови стволовых клеток, трансплантации по поводу множественной миеломы-экономического обоснования. Кровь. 1999. 93:2411-2419.
Открыть эту статью через: PubMed
Liso, и др.. Идиотип вакцинации помощью дендритных клеток после аутологичной периферической крови прародителя клеточной трансплантации по поводу множественной миеломы. Biol. Blood Marrow Transplant. 2000. 6:621-627.
Открыть эту статью через: PubMed CrossRef
Валон, FH, и др.. Дендритных Cell-обоснованного лечения рака: приблизившись к клеточной терапии. Рак J. 2001. +7 (Дополнение 2):S53-S61.
Открыть эту статью через: PubMed
Фонг, L, и др.. Дендритных ячейку основе xenoantigen вакцинации для иммунотерапии рак простаты. J. Immunol. 2001. 167:7150-7156.
Открыть эту статью через: PubMed
"Нестле", ПО и др.. Вакцинация больных меланомой пептид или опухоли Лизат-импульсной дендритных клеток. Гр. Мед. 1998. 4:328-332.
Открыть эту статью через: PubMed CrossRef
Тернер, B, и др.. Вакцинация мага-3A1 пептид-импульсной пожилые, моноциты-дендритных клеток расширяет цитотоксических Т-клеток и вызывает некоторый регресс метастазов в странах с развитой меланомой IV стадии. J. Exp. Мед. 1999. 190:1669-1678.
Открыть эту статью через: PubMed CrossRef
Штифт, и др.. Дендритных клеточной вакцинации основаны на твердом раком. J. Clin. Oncol. 2003. 21:135-142.
Открыть эту статью через: PubMed CrossRef
Су, Z, и др.. Иммунологические и клинические ответы в метастатическим почечных больных раком, вакцинированных опухоли РНК трансфецированных дендритных клеток. Cancer Res. 2003. 63:2127-2133.
Открыть эту статью через: PubMed
Serody, JS, Коллинз, EJ, Тиш, RM, Kuhns JJ, Frelinger, Ja. Т-клеточной активности дендритных после вакцинации клетке зависит как от типа антигена и способа доставки. J. Immunol. 2000. 164:4961-4967.
Открыть эту статью через: PubMed
Egen JG, Kuhns, MS, Allison, JP. CTLA-4:-новому взглянуть на свои биологические функции и использовать в иммунотерапии опухолей. Гр. Immunol. 2002. 3:611-618.
Открыть эту статью через: PubMed CrossRef
Ли, К., и др.. Молекулярные основы Т инактивации клетки CTLA-4. Наука. 1998. 282:2263-2266.
Открыть эту статью через: PubMed CrossRef
Торнтон, М., Shevach, EM. Подавитель эффекторные функции CD4 + CD25 + Т-клеток иммунорегуляторных является антиген неспецифического. J. Immunol. 2000. 164:183-190.
Открыть эту статью через: PubMed
Кроненберг, М, Gapin, Л. нетрадиционный образ жизни естественные клетки-киллеры. Гр. Immunol. 2002. 2:557-568.
Открыть эту статью через: PubMed
Уилсон, С. Б., Delovitch, TL. Янус-как роль регулирующих iNKT клетки аутоиммунных заболеваний и опухолей иммунитет. Гр. Immunol. 2003. 3:211-222.
Открыть эту статью через: PubMed CrossRef
Ostrand-Розенберг, S и др.. Сопротивление метастазами в Stat6-дефицитные мыши требует кроветворной и не гемопоэтических клеток и IFNγ-зависимыми. J. Immunol. 2002. 169:5796-5804.
Открыть эту статью через: PubMed
Снайдер, JT, Александр-Миллер М.А., Berzofsky JA, Беляков, обмена мгновенными сообщениями. Молекулярные механизмы и биологическое значение жадностью CTL. Curr. ВИЧ-Res. 2003. 1:287-294.
Открыть эту статью через: PubMed CrossRef
Александр-Миллер М.А., Leggatt, GR, Berzofsky, Ja. Выборочный расширение высокой или низкой жадностью цитотоксических Т-лимфоцитов и эффективности для приемных иммунотерапии. Proc. Nat. Акад. Sci. У. С. А. 1996. 93:4102-4107.
Открыть эту статью через: PubMed CrossRef
Йи, C, Savage, П. А. Ли, П. П., Дэвис, М.М., Гринберг, PD. Изоляция высокой меланомы жадность-реактивные CTL из гетерогенной популяции помощью пептид-MHC тетрамерами. J. Immunol. 1999. 162:2227-2234.
Открыть эту статью через: PubMed
Централизованном тестировании (III), HJ, Perry-Lalley, D, Дадли, ME, Розенберг, SA, Yang, JC. Верховный алчность таковыми на два самостоятельных антигенов продемонстрировать превосходное IN VITRO и IN VIVO эффективность противоопухолевой. J. Immunol. 1999. 162:989-994.
Открыть эту статью через: PubMed
Ах, S, Berzofsky JA, Бурка, DS, Waldmann, TA, Перера, LP. Совместное введение векторов вакцины против ВИЧ вакцины с вирусами выразив Ил-15, но не ИЛ-2 индуцирует длительный клеточного иммунитета. Proc. Nat. Акад. Sci. У. С. А. 2003. 100:3392-3397.
Открыть эту статью через: PubMed CrossRef
Янссен, Е. М., и др.. CD4 + Т-клеток, необходимых для расширения и среднего памяти CD8 + Т-лимфоцитов. Природа. 2003. 421:852-856.
Открыть эту статью через: PubMed CrossRef
Вс JC, Беван, MJ. Неисправный CD8 Т-клеток памяти после острой инфекции без помощи CD4 Т-клеток. Наука. 2003. 300:339-342.
Открыть эту статью через: PubMed CrossRef
Shedlock, DJ, Shen, H. Требование CD4 Т-клеток помощь в создании функциональных CD8 Т-клеток памяти. Наука. 2003. 300:337-339.
Открыть эту статью через: PubMed CrossRef
Gett А.В., Sallusto, Ж, Lanzavecchia, A, Geginat, J. Фитнес Т-клеток определяется сигнала. Гр. Immunol. 2003. 4:355-360.
Открыть эту статью через: PubMed CrossRef
http://www.jci.org/articles/view/21926