Введите текст или·URL веб-страницы. Перевод: английский » русский
Group B streptococcal conjugate vaccines
C J Baker, M S Edwards

Section of Infectious Diseases, Department of Pediatrics, Baylor College of Medicine, Houston, Texas 77030, USA


Correspondence to:
Correspondence to:
Dr M S Edwards, Baylor College of Medicine, One Baylor Plaza, Room 302A, Houston, Texas 77030, USA;
morvene@bcm.tmc.edu


Accepted for publication 5 October 2002


ABSTRACT
Linkage of bacterial capsular polysaccharides to proteins to create conjugate vaccines has had a dramatic impact on the health of children. Although unconjugated polysaccharides are poorly immunogenic in infants and some older children and adults, their covalent coupling with proteins stimulates T cell dependent antigenic recognition that profoundly enhances immunogenicity. In the decade since the introduction and widespread use of Haemophilus influenzae type b polysaccharide conjugate vaccines in the United States, invasive H influenzae infections have become a rarity in childhood.1 Similarly, the conjugation of polysaccharides of Streptococcus pneumoniae to a derivative of diphtheria toxoid and the addition of pneumococcal conjugate vaccine to infant immunisation schedules carries with it promise for a similar decline in the incidence of invasive pneumococcal disease in paediatric patients.2



--------------------------------------------------------------------------------

Keywords: vaccine; streptococcus


Abbreviations: CPS, capsular polysaccharide; GBS, group B streptococcus; GMC, geometric mean concentration; IAP, intrapartum antibiotic prophylaxis; TT, tetanus toxoid

Invasive disease caused by group B streptococcus (GBS) remains a major cause of mortality and morbidity in neonates and young infants. Despite the introduction and widespread implementation of maternal intrapartum antibiotic prophylaxis (IAP) in the USA since 1996, an estimated 2200 neonates during the first week of life and 1400 infants 7–89 days of age will develop invasive GBS disease annually; 140 of these cases will be fatal.3 While maternal IAP is unquestionably effective and has reduced the incidence of early onset disease by nearly 75%, it is at best an interim intervention that does not prevent all early onset and has no influence on the incidence of late onset GBS disease. For example, since 20–25% of delivering women in the USA currently are receiving IAP, the development of penicillin resistance among GBS isolates is a concern that theoretically could render this intervention ineffective. Already a recent and substantial increase in resistance to erythromycin and clindamycin among GBS has been documented by several groups of investigators.4–6

The intent of this review is to provide an update on the status of GBS polysaccharide–protein conjugate vaccines. The review will present the rationale for the development of GBS conjugate vaccines, the current status of clinical trials with these vaccines, and prospects for the future use of GBS conjugate vaccines.


THE RATIONALE FOR GBS POLYSACCHARIDE–PROTEIN CONJUGATE VACCINES
A protective role for antibodies to the capsular polysaccharide (CPS) of type III GBS was predicted in the 1970s by Baker and Kasper.7 These investigators showed that infants with invasive early or late onset GBS disease were born to mothers with very low levels of III CPS specific antibodies in sera at delivery. The finding that human sera containing a sufficient concentration of CPS specific IgG promoted efficient opsonisation and phagocytosis in vitro and provided protection from lethal experimental infection affirmed the importance of capsular serotype specific antibodies. This information, combined with that showing the efficacy of pneumococcal polysaccharide vaccine in adults, suggested that active immunisation of pregnant women with purified GBS polysaccharides could protect neonates and young infants. The premise was that if vaccination elicited protective levels of antibodies in childbearing age women, placental passage of these GBS CPS specific antibodies would protect neonates throughout the period of disease risk for invasive GBS infection (for example, the first 2–3 months of life).

Once the GBS three major serotypes that caused invasive GBS disease (Ia, II, and III) were structurally and immunochemically defined, there was a sense of expectation among investigators in the field. The first candidate GBS vaccine, a purified type III CPS, underwent phase 1 testing in healthy adults in 1978; subsequently type Ia and II CPS vaccines were studied. By contrast to the excellent immunogenicity observed in adults immunised with multivalent pneumococcal polysaccharide vaccine, type Ia, II, and III polysaccharides, while well tolerated, had uneven immunogenicity. Most adults (nearly 90%), it was discovered, had very low preimmunisation serum concentrations of CPS specific antibodies. These low levels, presumably indicating immunologic naivety to GBS polysaccharides, predicted a poor immune response in many, so that only 40% and 60%, respectively, developed significant increases in specific antibodies after immunisation with type Ia and III polysaccharides. By contrast, 88% of those immunised with type II CPS responded.8 In the few adults who presumably had been "primed" to GBS polysaccharides or related antigens (indicated by moderately increased serum concentrations of CPS specific antibodies), immunisation with type Ia, II, and III polysaccharides elicited brisk immune responses in nearly 100%.

The trials with GBS polysaccharide vaccines verified the feasibility of immunisation as an approach to prevent GBS disease and revealed the need to develop candidate vaccines with improved immunogencity. One encouragement to the ultimate success of a GBS vaccine programme was the first study conducted in pregnant women. Among responders to a type III GBS CPS vaccine administered at about 31 weeks of gestation, 90% had infants with substantial levels of III CPS specific antibodies in cord sera that promoted opsonisation and killing of type III GBS in vitro; this functional activity of infant sera persisted in the majority until age 3 months. Thus, in concept, maternal immunisation with an optimally immunogenic GBS vaccine during the third trimester should protect neonates and young infants from invasive GBS infection during the age of risk.9


THE CURRENT STATUS OF GBS CONJUGATE VACCINES
In the early 1990s a new GBS serotype, type V, emerged among cases in the USA and in other countries. A recent multicity active surveillance study of invasive GBS disease performed in a racially and ethnically diverse cohort of pregnant women and neonates noted that type V accounted for 23% and 14%, respectively, of maternal and early onset neonatal cases.10 The emergence of type V and an increasing number of nontypeable GBS isolates from colonised adults underscores the importance of ongoing epidemiologic investigations in formulating an appropriate multivalent GBS vaccine. Taken together, types Ia, III, and V GBS now account for at least 75%, and five serotypes (Ia, Ib, II, III, and V) for virtually 100% of GBS disease in infants and adults.11

Development of the first GBS conjugate vaccine, type III polysaccharide–tetanus toxoid, was driven by its prominence among infant isolates, especially those with meningitis and late onset infection with any clinical presentation. This type III CPS was covalently linked to monomeric tetanus toxoid using reductive amination coupling chemistry.12 All GBS conjugates to date were produced with this coupling chemistry, and with one exception, all studies to date have evaluated conjugates in healthy adults using tetanus toxoid as the protein carrier.

In the first clinical evaluation of a GBS conjugate, 100 women aged 18–40 years were randomised to receive either type III CPS–tetanus toxoid (III-TT) conjugate vaccine at one of three dosages, uncoupled III CPS, or placebo (saline).13 Each vaccine was well tolerated, and the predominant III CPS specific antibody isotype (>95%) elicited by immunisation was IgG. Although higher geometric mean CPS specific IgG levels were achieved in response to higher dosages of the conjugate, greater than fourfold rises were achieved in 90% of recipients of III-TT but in only 50% III CPS recipients (p = 0.0015). The III CPS specific IgG elicited by immunisation was functional in vitro and in protected neonatal mice from a lethal type III GBS challenge. Thus conjugation to TT significantly enhanced immunogenicity and indicated that prevention of perinatal GBS disease through maternal immunisation was potentially feasible.

Since 1996, conjugate vaccines to each of the clinically significant GBS serotypes causing invasive disease have been developed and tested in nearly 500 healthy young adults.14–17 Each of these vaccines has been well tolerated when given as a single intramuscular dose or as two doses. No serious vaccine associated events have occurred. Most recipients have had only mild to moderate tenderness at the injection site or no discernable symptoms or signs. Systemic reactions, consisting of low grade fever, chills, headache, or myalgias that resolved within 24–36 hours occurred in less than 2% of nearly 500 volunteers.

Dose-response testing has been performed for Ia, Ib, II, III, and V CPS-TT conjugates to determine the minimum dose that could be used in a multivalent vaccine (table 1). Such data are necessary to minimise the total amount of polysaccharide needed to stimulate a protective level of immunity and the rate of local reactions that appear to depend primarily on total tetanus carrier dose. Immune responses to GBS conjugates, with the exception of type V, are dose dependent. Doses of ~4 µg for type II CPS, 10 µg for type V, and ~15 µg for types Ia, Ib, and III CPS have elicited greater than fourfold increases in CPS specific IgG in 80–93% of volunteers eight weeks post-immunisation. For each serotype, conjugation has enhanced significantly immunogenicity when compared to uncoupled polysaccharides. Vaccine responses generally reach a peak four to eight weeks after immunisation and then decline. At one year after immunisation, the geometric mean concentration (GMC) of antibody is approximately 50% of the peak level. For example, subjects immunised with a 15 µg dose of type Ia CPS-TT have a GMC of 18.3 µg/ml at eight weeks after immunisation and 9.1 µg/ml at one year.14 Based on limited data at two years after immunisation, the GMC is still well above baseline, suggesting that as with other conjugate vaccines, the response to GBS conjugate vaccines is durable (Baker and colleagues14,15; also Baker et al, unpublished observations).




View this table:
[in this window]
[in a new window]
Table 1 Group B streptococcal CPS–TT conjugate vaccines



Functional activity has been tested in vitro with an opsonophagocytosis assay. For each serotype, positive correlations exist between killing of homologous GBS strains by human neutrophils after opsonisation by complement and concentration of conjugate vaccine induced CPS specific IgG.13–16 These findings suggest that GBS conjugates of a design similar to those already tested will be effective in GBS disease prevention. Table 1 summarises the immune responses to theoretically optimal dosages of each GBS conjugate vaccine tested in healthy adults and the proportion of disease in pregnant women and young infants (early and late onset disease) caused by the five serotypes. The magnitude of immune responses suggests that a single dose of a pentavalent GBS conjugate vaccine might be expected to have an efficacy of nearly 90%.
With a pentavalent vaccine as the goal, preliminary evaluation of a combination of types II-TT and III-TT vaccines has been conducted.17 This bivalent II/III CPS-TT conjugate vaccine was well tolerated in healthy adults and no immune interference was noted when compared to vaccinees who received a monovalent II-TT or III-TT conjugate. The bivalent vaccine stimulated immune responses comparable to those elicited by either of the monovalent conjugates. Another question of importance is whether a single dose of GBS conjugate vaccine will elicit an optimal response among a majority of recipients or whether a "booster" will be required. To address this, a group of healthy adults were given a second dose of III-TT vaccine 21 months after their initial immunisation.16 No increase in reactogenicity was observed, but the GMC of III CPS specific IgG eight weeks after the second dose was similar to that noted after the initial dose, indicating no discernable booster effect for the group as a whole. A small proportion of adults, some of these with the lowest preimmunisation antibody concentrations, did exhibit a "booster" response. Further studies will be required to prove the hypothesis that these individuals were truly naïve to the antigen, were "primed" with the first dose, and subsequently had an optimal response.

Two lots of type V conjugate vaccine have been tested in phase 1 clinical trials (Baker CJ, unpublished observations). The first used TT and the second the mutant diphtheria toxin, cross reactive material 197 (CRM197). The two conjugates were similarly well tolerated. Type V-TT recipients had slightly higher CPS specific IgG levels in their sera after immunisation than the V-CRM197 group, but the differences were not significant. These findings, using CRM197 as a protein carrier, are important because they affirm that more than one carrier can recruit the T cell help needed for an adequate immune response to a GBS polysaccharide.

As with the uncoupled GBS polysaccharide, a phase 1 trial in women at 32–34 weeks of gestation has just been completed.18 After randomisation, III-TT conjugate (12.5 µg dose of III CPS) or saline placebo was administered to 20 and 10 women, respectively. III CPS specific IgG concentrations were determined in maternal sera at delivery (at a mean of 8.3 weeks after immunisation), infant cord sera, and in sera obtained from infants at 1 and 2 months of age. GMCs in delivery sera from immunised women were significantly increased from preimmunisation values and correlated well (r = 0.93) with infant cord values. The actual GMCs in sera from infants of vaccinated women were 3.7 and 2.2 µg/ml, respectively, at 1 and 2 months of age. Sera from these infants of vaccinated women uniformly promoted opsonisation of type III GBS and killing by neutrophils in vitro. Thus, conjugate vaccine induced III CPS specific IgG was efficiently transported to the neonate and functions well in vitro, suggesting that a multivalent GBS conjugate vaccine has the potential for prevention of late as well as of early onset infant GBS disease, and possibly to effect a decrease in maternal invasive disease also.


BARRIERS TO LICENSURE OF GBS CONJUGATE VACCINES
Over two decades of investigation verifies the notion that maternal immunisation with a multivalent GBS conjugate vaccine is a valid approach to prevention of GBS disease in infancy. Published data indicate that candidate GBS polysaccharide–tetanus toxoid conjugates are safe in adults and elicit antibodies well above what is likely to be passively protective for neonates and young infants.19,20 The remaining scientific issue that must be answered for licensure is documentation of the efficacy of a GBS conjugate vaccine in a phase 3 trial. In order to facilitate such a trial, the formation of a corporate partnership with a pharmaceutical company would be desirable. There are concerns regarding such an undertaking. One obvious roadblock is a longstanding hesitancy to confront liability issues that surround immunisation of pregnant women. However, millions of doses of tetanus toxoid have been given to pregnant women without adverse effects.21 Since the GBS polysaccharides are simple sugars, it is difficult to conceive of their having other than a salutary effect on pregnant women and their fetuses when administered early in the third trimester. It has been suggested that an injury compensation programme, similar to those in effect for childhood immunisations, should be developed for maternal immunisation programmes to create an environment conducive for providers and encouraging to the vaccine industry.22 The formation, in the 1990s, of such public advocacy groups as the Group B Strep Association in the United States and the Canadian Group B Strep Association in Canada have fostered media attention on the importance of making vaccine prevention of GBS infection a reality.23 While other target populations, such as nonpregnant, childbearing age women and even adolescents, could be considered for immunisation, efficacy testing would not be practical in such populations. However, nonpregnant adults with defined medical conditions such as diabetes mellitus, chronic liver disease, and malignancy, or those more than 65 years of age would be reasonable target populations given their current invasive GBS disease burden.24–26 To date, almost no information exists regarding potentially protective CPS specific antibodies in these patients, whether other immune defence abnormalities render protective levels functionally inadequate, and if GBS conjugate are adequately immunogenic. The scientific evidence for maternal immunisation to prevent perinatal GBS disease is compelling. If perinatal GBS disease is to become, as with H influenzae type b disease in infants, a rarity, the time for pharmaceutical industry leadership is now.



REFERENCES


Centers for Disease Control and Prevention. Progress toward eliminating Hemophilus influenzae type b disease among infants and children—United States, 1987–1997. Morbid Mortal Weekly Rep 1998;47:993–8.[Medline]

Obaro S, Adegbola R. The pneumococcus: carriage, disease and conjugate vaccines. J Med Microbiol 2002;51:98–104.[Abstract/Free Full Text]

Schrag SJ, Zywicki S, Farley MM, et al. Group B streptococcal disease in the era of intrapartum antibiotic prophylaxis. N Engl J Med 2000;342:15–20.[Abstract/Free Full Text]

Fernandez M, Hickman ME, Baker CJ. Antimicrobial susceptibilities of group B streptococci isolated between 1992 and 1996 from patients with bacteremia or meningitis. Antimicrob Agent Chemother 1998;42:1517–19.[Abstract/Free Full Text]

Pearlman MD, Pierson CL, Faix RG. Frequent resistance of clinical group B streptococci isolates to clindamycin and erythromycin. Obstet Gynecol 1998;92:258–61.[Abstract]

Murdoch DR, Reller LB. Antimicrobial susceptibilities of group B streptococci isolated from patients with invasive disease: 10-year perspective. Antimicrob Agent Chemother 2001;45:3623–4.[Abstract/Free Full Text]

Baker CJ, Kasper DL. Correlation of maternal antibody deficiency with susceptibility to neonatal group B streptococcal infection. N Engl J Med 1976;294:753–6.[Abstract]

Baker CJ, Kasper DL. Group B streptococcal vaccines. Rev Infect Dis 1985;7:458–67.[Medline]

Baker CJ, Rench MA, Edwards MS, et al. Immunization of pregnant women with a polysaccharide vaccine of group B streptococcus. N Engl J Med 1988;319:1180–5.[Abstract]

Zaleznik DF, Rench MA, Hillier S, et al. Invasive disease due to group B streptococcus in pregnant women and neonates from diverse population groups. Clin Infect Dis 1999;30:276–81.

Harrison LH, Elliott JA, Dwyer DM, et al. Serotype distribution of invasive group B streptococcal isolates in Maryland: implications for vaccine formulation. J Infect Dis 1998;177:998–1002.[Medline]

Wessels MR, Paoletti LC, Kasper DL, et al. Immunogenicity in animals of a polysaccharide-protein conjugate vaccine against type III group B streptococcus. J Clin Invest 1990;86:1428–33.

Kasper DL, Paoletti LC, Wessels MR, et al. Immune response to type III group B streptococcal polysaccharide-tetanus toxoid conjugate vaccine. J Clin Invest 1996;98:2308–14.[Medline]

Baker CJ, Paoletti LC, Wessels MR, et al. Safety and immunogenicity of capsular polysaccharide-tetanus toxoid conjugate vaccines for group B streptococcal types Ia and Ib. J Infect Dis 1999;179:142–50.[CrossRef][Medline]

Baker CJ, Paoletti LC, Rench MA, et al. Use of capsular polysaccharide-tetanus toxoid conjugate vaccine for type II group B streptococcus in healthy women. J Infect Dis 2000;182:1129–38.[CrossRef][Medline]

Paoletti LC, Rench MA, Kasper DL, et al. Effects of alum adjuvant or a booster dose on immunogenicity during clinical trials of group B streptococcal type III conjugate vaccines. Infect Immun 2001;69:6696–701.[Abstract/Free Full Text]

Fernandez M, Paoletti LC, Kasper DL, et al. Evaluation of a bivalent group B streptococcal polysaccharide-tetanus toxoid conjugate vaccine [abstract 33]. Clin Infect Dis 1999;29:966.

Baker CJ, Rench MA, McInnes P. Safety and immunogenicity of group B streptococcal (GBS) type III capsular polysaccharide (CPS)-tetanus toxoid (III-TT) conjugate vaccine in pregnant women [abstract 370]. Clin Infect Dis 2001;33:1151.

Lin F-YC, Philips III JB, Azimi PH, et al. Level of maternal antibody required to protect neonates against early-onset disease caused by group B streptococcus type Ia: a multicenter seroepidemiology study. J Infect Dis 2001;184:1022–8.[CrossRef][Medline]

Baker CJ, Carey VJ, Edwards MS, et al. Quantity of maternal antibody at delivery that protects neonates from early-onset group B streptococcal disease. JAMA, submitted.

Whitman C, Belgharbi L, Gasse F, et al. Progress towards the global elimination of neonatal tetanus. World Health Stat Q 1992;45:248–56.[Medline]

Paradiso PR. Maternal immunization: the influence of liability issues on vaccine development. Vaccine 2002;20:S73–4.[CrossRef]

Schuchat A. Group B streptococcal disease: from trials and tribulations to triumph and trepidation. Clin Infect Dis 2001;33:751–6.[CrossRef][Medline]

Farley MM. Group B streptococcal disease in nonpregnant adults. Clin Infect Dis 2001;33:556–61.[CrossRef][Medline]

Muñoz P, Llancaqueo A, Rodríguez-Créixems M, et al. Group B streptococcus bacteremia in nonpregnant adults. Arch Intern Med 1997;157:213–16.[Abstract]

Henning KJ, Hall EL, Dwyer DM, et al. Invasive group B streptococcal disease in Maryland nursing home residents. J Infect Dis 2001;183:1138–42.[CrossRef][Medline] Группа B стрептококковый сопряженных вакцин
C J Бейкер, М S Эдвардс

Секция инфекционных болезней, кафедра педиатрии, Бейлор медицинский колледж, Хьюстон, Техас 77030, США


Корреспонденция на:
Корреспонденция на:
Д-р М. С. Эдвардс, Бейлор Медицинского колледжа, один Бейлор Plaza, комната 302A, Хьюстон, Техас 77030, США;
morvene@bcm.tmc.edu


Принято к публикации 5 октября 2002 года


АННОТАЦИЯ
Связь бактериальных капсульные полисахариды к белкам для создания вакцины, сопряженных оказал серьезное воздействие на здоровье детей. Хотя unconjugated полисахаридов плохо иммуногенность у детей и детей более старшего возраста и взрослых, их ковалентной связью с белками стимулирует Т-клеток зависит антигенных признание того, что серьезно повышает иммуногенность. За десятилетие с момента внедрения и широкого использования гемофилического гриппа типа B полисахаридной сопряженных вакцин в Соединенных Штатах, инвазивные H гриппа инфекции стали редкостью в childhood.1 также конъюгация полисахаридов из Streptococcus pneumoniae к производной от дифтерии анатоксином и Помимо пневмококковой вакцины сопряженных детской иммунизации графики несет в себе надежду на аналогичное снижение заболеваемости инвазивными пневмококковая болезнь в педиатрических patients.2



-------------------------------------------------- ------------------------------

Ключевые слова: вакцина; стрептококк


Сокращения: CPS, капсульные полисахаридной; GBS, стрептококк группы В; GMC, геометрической средней концентрации; МАГМП, intrapartum профилактику антибиотиками; ТТ, столбнячный анатоксин

Инвазивные болезни, вызванные стрептококк группы В (GBS), остается одной из основных причин смертности и заболеваемости новорожденных и младенцев. Несмотря на внедрение и широкое внедрение материнской intrapartum профилактику антибиотиками (IAP) в США с 1996 года, по оценкам 2200 новорожденных в течение первой недели жизни, и 1400 младенцев 7-89 дней возраста будут развиваться инвазивных GBS болезнь ежегодно; 140 из этих случаев будет fatal.3 матери МАГМП Хотя, безусловно, эффективным и привело к сокращению числа случаев раннего начала болезни почти на 75%, то в лучшем случае временным вмешательства, что не мешает всем раннего начала и не имеет никакого влияния на заболеваемость позднего начала GBS болезни. Например, начиная с 20-25% доставки женщин в США в настоящее время получают МАГМП, развитие резистентности к пенициллину среди GBS изолятах является обеспокоенность тем, что теоретически могло бы сделать это вмешательство неэффективно. Еще недавно, и значительного увеличения сопротивления эритромицин и клиндамицин среди GBS были задокументированы несколько групп investigators.4-6

Цель этого обзора состоит в том, чтобы представить обновленную информацию о состоянии GBS полисахаридной-белок сопряженных вакцин. Обзор представит обоснование для разработки вакцин, сопряженная GBS, нынешний статус клинических испытаний этих вакцин, а также перспективы для будущего использования GBS сопряженные вакцин.


ОБОСНОВАНИЕ GBS полисахаридной-БЕЛКА Conjugate ВАКЦИН
Защитную роль для антител к капсульные полисахаридной (CPS) типа III GBS был предсказан в 1970-е годы на Бейкера и Kasper.7 Эти следователи показали, что младенцы с инвазивными рано или поздно начала GBS болезни были рождены матерями с очень низкого уровня III CPS специфических антител в сыворотке при родах. Вывод о том, что человеческой сыворотки, содержащей достаточно концентрации ХП конкретные IgG способствовала эффективному opsonisation и фагоцитоз в пробирке и при условии защиты от смертоносной инфекции экспериментальных подтвердили важность капсульные серотипа специфических антител. Эта информация, наряду с указанием, что эффективность вакцины против пневмококковой полисахаридной у взрослых, считает, что активной иммунизации беременных женщин с помощью очищенного GBS полисахаридов может защитить новорожденных и младенцев. Посылка заключается в том, что при вакцинации вызвал защитные уровни антител в детородный возраст женщин, плацентарная прохождение этих GBS CPS специфических антител бы защитить новорожденных в течение всего периода болезни риск инвазивного GBS инфекции (например, первые 2-3 месяцев жизни) .

После GBS трех основных серотипов, что причиной заболевания инвазивные GBS (IA, II и III), были структурно и immunochemically определено, было чувство ожидания среди следователей на местах. Первым кандидатом GBS вакцины, чистый тип III CPS, прошел 1 этап тестирования у здоровых взрослых в 1978 году; впоследствии типа Ia и II УК вакцин были изучены. В отличие от отличная иммуногенность наблюдается у взрослых прививки с multivalent пневмококковая полисахаридной вакцины типа Ia, II, III и полисахаридов, в то время как хорошо, был неравномерным иммуногенности. Большинство взрослых (около 90%), было обнаружено, были очень низкими preimmunisation сывороточной концентрации ХП специфических антител. Эти низкие уровни, предположительно, с указанием иммунологические наивность для GBS полисахариды, предсказал бедных иммунный ответ на многие, так что только 40% и 60% соответственно, разработал значительное увеличение специфических антител после иммунизации типа Ia и III полисахариды. Напротив, 88% тех, кто привит типа II УК responded.8 В нескольких взрослых, которые предположительно были "инициированы" на GBS полисахаридов или смежных антигены (обозначается значком умеренно увеличить сывороточной концентрации специфических антител CPS), иммунизация типа Ia, II, III и полисахаридов вызвала оживленный иммунных реакций в почти 100%.

Судебных процессов с GBS полисахаридной вакцины проверены возможности иммунизации в качестве подхода к предупреждению GBS болезнью и выявили необходимость в разработке вакцин-кандидатов с улучшенными immunogencity. Один стимулом для конечного успеха GBS вакцины программа стала первым исследование, проведенное среди беременных женщин. Среди респондентов с типом III GBS CPS вакцины в ведении около 31 недель беременности, 90% имели детей, со значительным уровнем III CPS специфических антител в сыворотке мозга, которые поощряют opsonisation и убийство тип III GBS в пробирке, что функциональная активность младенческой сыворотки сохраняется в большинстве возрасте до 3 месяцев. Таким образом, в концепции, материнской Immunisation с оптимальным GBS иммуногенность вакцины в течение третьего триместра должна защитить новорожденных и младенцев от инвазивных GBS инфекции в эпоху risk.9


Нынешний статус GBS Conjugate ВАКЦИН
В начале 1990-х годов новая GBS серотипа, типа V, возникли среди случаев в США и в других странах. В недавнем multicity Активные эпиднадзору исследование инвазивных GBS заболевания осуществляется в расово и этнически разнообразный контингент беременных и новорожденных, отметили, что тип V составляли 23% и 14% соответственно, материнской и ранней неонатальной начала cases.10 Появление типа V, и все большее число nontypeable GBS изоляты из colonised взрослых подчеркивает важность постоянного эпидемиологического расследования в разработке соответствующих multivalent GBS вакцины. Взятые вместе, типы Ia, III и V GBS в настоящее время составляют не менее 75%, а пять серотипов (Ia, Ib, II, III и V) практически для 100% GBS заболеваний у младенцев и adults.11

Разработка первого GBS сопряженных вакцины, тип III полисахаридной-столбнячного анатоксина, было обусловлено его известность среди младенцев изолирует, особенно с менингитом и поздним началом любой инфекции клинические проявления. Этот тип III CPS был ковалентно связаны с мономерные столбняка анатоксином с использованием редуктивных amination сцепления chemistry.12 Все GBS конъюгатов на сегодняшний день было произведено с этой связью химии, а также с одним исключением, все исследования, на сегодняшний день оценивается в конъюгатов здоровых взрослых людей, используя в качестве столбнячный анатоксин белка перевозчика.

В первой клинической оценке сопряженных GBS, 100 женщин в возрасте 18-40 лет были Рандомизированные для получения любого типа III CPS-столбнячный анатоксин (III-TT) сопряжение вакцин в одной из трех доз, расцепкой III CPS, либо плацебо (соленые) .13 каждой вакцины было хорошо, и преобладает III CPS конкретных антител isotype (> 95%) получили по иммунизации была IgG. Хотя высшее среднее геометрическое CPS IgG конкретные уровни были достигнуты в ответ на высокие дозы от сопряженных более чем в четыре раза повышается были достигнуты в 90% получателей III-TT, но только 50% получателей CPS III (P = 0,0015). III CPS конкретных IgG вызвал к иммунизации является функциональным в пробирке и в охраняемых новорожденных мышей от смертоносного вида III GBS задачей. Таким образом, сопряжение с ТТ значительно расширенной иммуногенность и отметил, что профилактика перинатальной GBS болезней путем иммунизации матери потенциально возможным.

Начиная с 1996 года, сопряженных с вакцинами каждый из клинически значимых GBS серотипы причинение инвазивных заболеваний были разработаны и испытаны в почти 500 здоровых молодых adults.14-17 Каждая из этих вакцин было хорошо, когда с учетом как единый внутримышечная дозу или две дозы . Отсутствие серьезных вакцина связанные события произошли. Большинство получателей были лишь легкой до умеренной болезненность в месте инъекции или нет заметных симптомов или признаков. Системные реакции, состоящей из низкосортных лихорадка, озноб, головная боль, или myalgias чтобы решить в течение 24-36 часов произошло менее чем на 2% из почти 500 добровольцев.

"Доза-реакция" испытание было проведено для Ia, Ib, II, III, V и CPS-TT конъюгатов для определения минимальных доз, которые могут быть использованы в multivalent вакцины (таблица 1). Такие данные необходимы для сведения к минимуму общую сумму полисахарид, необходимых для стимулирования защитных уровень иммунитета и ставки местных реакций, которые, как представляется, в первую очередь зависит от общей дозы столбняка перевозчика. Иммунный ответ на GBS конъюгатов, за исключением типа V, являются дозы зависят. Дозы ~ 4 мкг по типу II CPS, 10 мкг для типа V, и ~ 15 мкг типов Ia, Ib и III CPS вызвали более чем четырехкратное увеличение CPS конкретных IgG в 80-93% добровольцев, восемь недель после Прививки. Для каждого серотипа, конъюгация значительно расширила иммуногенность сравнению с расцепкой полисахаридов. Вакцина ответов в целом достигнет пика в четыре-восемь недель после иммунизации, а затем спад. На один год после иммунизации, геометрической средней концентрации (GMC) антител составляет примерно 50% от пикового уровня. Например, предметы привит с 15 мкг доза типа Ia CPS-TT имеют GMC от 18.3 мкг / мл на восемь недель после иммунизации и 9,1 мкг / мл в одном year.14 основе ограниченных данных на двух лет после иммунизации, GMC по-прежнему значительно выше базового уровня, что, как сопряженная с другими вакцинами, в ответ на GBS сопряженные вакцин прочного (Бейкер и colleagues14, 15; также Бейкер и др., неопубликованные наблюдения).




Просмотр этой таблицы:
[в окне]
[в новом окне]
Таблица 1 Группа B стрептококковый CPS-TT сопряженных вакцин



Функциональная активность была испытана в пробирке с opsonophagocytosis тесте. Для каждого серотипа, положительные корреляции между убийством гомологичная GBS штаммов человеческого нейтрофилов после opsonisation путем дополнения и концентрация сопряженных вакцинального CPS конкретных IgG.13-16 Эти выводы свидетельствуют о том, что GBS конъюгаты дизайн, аналогичные тем, которые уже прошли проверку, будут эффективными GBS в профилактике болезней. Таблица 1 суммирует иммунных ответов на теоретически оптимальную дозировку каждого GBS сопряженных испытания вакцины у здоровых взрослых и доля заболеваний у беременных женщин и младенцев (в начале и в конце начала заболевания) в результате пять серотипов. Масштабы иммунных ответов свидетельствует о том, что одна доза пятивалентной GBS сопряженных вакцина, возможно, предстоит сыграть эффективность около 90%.
Что пятивалентной вакцины в качестве цели, предварительная оценка сочетания типов II-III TT и TT-вакцины было conducted.17 Это двухвалентный II / III CPS-TT сопряженных вакцины было хорошо у здоровых взрослых и иммунной вмешательство не было отмечено По сравнению с вакцинированными, кто получил моновалентной TT-II или III-TT сопряженные. Двухвалентной вакцины стимулирует иммунный ответ, сопоставимые с теми вызвал одним из моновалентной конъюгатов. Другим важным вопросом является ли одна доза вакцины GBS сопряженных будет получить оптимальный ответ среди большинства получателей, или же "бустер" будет необходимо. Для решения этой проблемы группа здоровых взрослых, получили вторую дозу III-TT вакцины 21 месяцев после своего первоначального immunisation.16 Нет увеличением реактогенность был замечен, а в III GMC CPS конкретных IgG восемь недель после второй дозы был аналогичен в том, что заметил, что после первоначальной дозы, что указывает не щейся бустер эффект для группы в целом. Небольшая доля взрослого населения, некоторые из них с наименьшими preimmunisation концентрации антител, сделали выставку "бустер" ответ. Дальнейшие исследования необходимо будет доказать гипотезу о том, что эти люди действительно наивно антиген, были "инициированы" с первой дозы, а затем был оптимальный ответ.

Две партии типа V сопряженных вакцины были испытаны в фазу 1 клинических испытаний (CJ Бейкер, неопубликованные наблюдения). Впервые использован TT и второй мутант токсина дифтерии, кросс реактивных материалов 197 (CRM197). Два конъюгаты были также хорошо. Тип V-TT получателей были немного выше, CPS конкретные уровни IgG в сыворотке после иммунизации, чем V-CRM197 группе, но различия не были значительными. Эти выводы, используя CRM197 как белка перевозчика, являются важными, поскольку они подтверждают, что более чем на один перевозчик может нанять Т-клеток помощь, необходимую для адекватного иммунного ответа на GBS полисахарида.

Как и в случае с расцепкой GBS полисахарид, 1 этап судебного разбирательства у женщин на 32-34 неделе беременности был только что completed.18 После randomisation, III-TT сопряженных (12.5 мкг доза III CPS) или соленых плацебо под управлением 20 и 10 женщин, соответственно. III CPS конкретной концентрации IgG определяли в сыворотке матери при родах (в среднем 8,3 недель после иммунизации), младенческой шнур сывороток и сывороток получить младенцев на 1 и 2-месячного возраста. GMCS на поставку сыворотки от прививки женщин было значительно увеличено с preimmunisation ценности и хорошо коррелировала (р = 0.93), с младенческого мозга ценностей. Фактическое GMCS в сывороток от вакцинированных детей, женщин было 3,7 и 2,2 мкг / мл, соответственно, на 1 и 2-месячного возраста. Сера из этих детей, вакцинированных женщин одинаково способствовали opsonisation типа III GBS и убийств нейтрофилов в пробирке. Таким образом, сопряженных вакцинального III CPS конкретных IgG было эффективно транспортироваться на новорожденных и функции также в пробирке, что multivalent GBS сопряженных вакцина обладает потенциалом для предотвращения конца, а также раннего начала GBS детская болезнь, и, возможно, в силу сокращение уровня материнской инвазивных заболеваний также.


БАРЬЕРЫ НА лицензирования GBS Conjugate ВАКЦИН
Более двух десятилетий исследование подтверждает идею о том, что иммунизация матерей с multivalent GBS сопряженных вакцины является действенным подходом к профилактике заболеваний GBS в зачаточном состоянии. Опубликованные данные свидетельствуют о том, что кандидат GBS полисахаридной-столбнячный анатоксин конъюгатов безопасны у взрослых и получения антител гораздо выше того, что, скорее всего, будет пассивно защитные для новорожденных и молодых infants.19, 20 оставшихся научных вопросов, которые необходимо ответить для лицензирования является документирование Эффективность GBS сопряженных вакцины в 3 этапа судебного разбирательства. В целях облегчения такого судебного процесса, формирование корпоративного партнерства с фармацевтической компанией, было бы желательным. Существуют опасения в отношении таких обязательств. Одним из очевидных дорожное является давним нерешительность противостоять ответственности вопросов, которые окружают иммунизации беременных женщин. Тем не менее, миллионы доз столбнячного анатоксина были беременные женщины, не имеющие негативного effects.21 С GBS полисахариды являются простыми сахарами, то трудно представить себе что они, помимо благотворного воздействия на беременных женщин и их плодов при ведении в начале третьего триместра. Было высказано мнение, что компенсация вреда программы, аналогичные тем, которые действуют в детстве прививки, должны быть разработаны для иммунизации матери программ по созданию благоприятных условий для провайдеров и призывая к вакцине industry.22 образование, в 1990-х годов, таких Информационно-пропагандистская деятельность групп, как Группа B Strep ассоциации в Соединенных Штатах Америки и канадской группы B Strep ассоциация в Канаде способствовали средства массовой информации внимание на важность принятия вакцины предотвращения GBS инфекции reality.23 Хотя другие целевые группы населения, такие, как nonpregnant, фертильном возраст женщины и даже подростки, могут быть рассмотрены по иммунизации, эффективности тестирования не будет носить практический характер в таких групп населения. Вместе с тем, nonpregnant взрослые с определенными медицинскими показаниями, таких, как сахарный диабет, хронические заболевания печени и злокачественных, или тех, более чем 65-летнего возраста, будет разумным целевых групп населения с учетом их нынешнего инвазивных GBS болезни burden.24-26 На сегодняшний день практически нет информации Имеющиеся в отношении потенциально CPS защитных специфических антител в эти пациенты, независимо от того, другие иммунную защиту аномалии делают защитные уровни функционально недостаточным, и если GBS сопряженных адекватно иммуногенность. Научные доказательства материнской Прививки для предотвращения перинатальной GBS болезнь убедительной. Если перинатальной GBS болезни заключается в том, чтобы стать, как и в H гриппа типа B заболеваний у детей, редко, времени для фармацевтической промышленности в настоящее время руководство.



ОТЗЫВЫ


Центры по контролю и профилактике заболеваний. Прогресс в направлении ликвидации Hemophilus гриппа типа B болезнью среди грудных детей и детей-Соединенные Штаты Америки, 1987-1997 годы. Morbid Mortal Еженедельник Rep 1998; 47:993-8. [Medline]

Obaro S, Adegbola Р. пневмококк: перевозки, болезней и сопряженного вакцин. J Med Microbiol 2002; 51:98-104. [Аннотация / Свободный Полный текст]

Schrag SJ, Zywicki S, Фарли М., и др.. Группа B стрептококковой инфекции в эру intrapartum профилактику антибиотиками. N Engl J Med 2000; 342:15-20. [Аннотация / Свободный Полный текст]

Фернандес М, Hickman ME, Бейкер CJ. Противомикробные восприимчивостей группы B стрептококки изолированных между 1992 и 1996 годах у пациентов с бактериемией или менингит. Antimicrob Агент Chemother 1998; 42:1517-19. [Аннотация / Свободный Полный текст]

Pearlman MD, Пирсон CL, Faix RG. Частые сопротивление клинической группе B стрептококки изолятов на клиндамицин и эритромицин. Obstet Gynecol 1998; 92:258-61. [Аннотация]

Д. Р. Мердок, Reller LB. Противомикробные восприимчивостей группы B стрептококки изолированных от пациентов с инвазивным болезни: 10-летнюю перспективу. Antimicrob Агент Chemother 2001; 45:3623-4. [Аннотация / Свободный Полный текст]

Бейкер CJ, Каспер DL. Соотношение дефицита антител матери с новорожденным восприимчивость к группе B стрептококковой инфекцией. N Engl J Med 1976; 294:753-6. [Аннотация]

Бейкер CJ, Каспер DL. Группа B стрептококковый вакцин. Rev Infect Дисе 1985; 7:458-67. [Medline]

Бейкер CJ, RENCH М.А., Эдвардс М.С., и др.. Иммунизация беременных женщин с полисахаридной вакцины от группы B стрептококк. N Engl J Med 1988; 319:1180-5. [Аннотация]

Zaleznik DF, RENCH М.А., Хиллиер S, и др.. Инвазивные болезни вследствие стрептококк группы В у беременных женщин и новорожденных из различных групп населения. Clin Infect Дисе 1999; 30:276-81.

Харрисон LH, Elliott JA, Дуайер Д.М., и др.. Серотип распространения инвазивных группы B стрептококковый изолятах в Мэриленд: последствия для разработки вакцины. J Infect Дисе 1998; 177:998-1002. [Medline]

Wessels М.Р., Paoletti LC, Каспер DL, и др.. Иммуногенности в животных полисахарид-белок сопряженных вакцина против типа III группы B стрептококк. J Clin Инвест 1990; 86:1428-33.

Каспер DL, Paoletti LC, Wessels М.Р., и др.. Иммунный ответ на тип III группы B стрептококковый полисахаридной-столбнячный анатоксин сопряженных вакцины. J Clin Инвест 1996; 98:2308-14. [Medline]

Бейкер CJ, Paoletti LC, Wessels М.Р., и др.. Безопасности и иммуногенности капсульные полисахаридной-столбнячный анатоксин сопряженных вакцин для группы B стрептококковый типов Ia и Ib. J Infect Дисе 1999; 179:142-50. [CrossRef] [Medline]

Бейкер CJ, Paoletti LC, RENCH М.А., и др.. Использование капсульные полисахаридной-столбнячный анатоксин сопряженных вакцина для типа II группы B стрептококк у здоровых женщин. J Infect Дисе 2000; 182:1129-38. [CrossRef] [Medline]

Paoletti LC, RENCH М.А., Каспер DL, и др.. Действие квасцов адъювант или бустерные дозы на иммуногенность во время клинических испытаний в группе B стрептококковый тип III сопряженных вакцин. Infect иммунизации 2001; 69:6696-701. [Аннотация / Свободный Полный текст]

Фернандес М, Paoletti LC, Каспер DL, и др.. Оценка двухвалентный группу B стрептококковый полисахаридной-столбнячный анатоксин сопряженных вакцины [аннотация 33]. Clin Infect Дисе 1999; 29:966.

Бейкер CJ, RENCH М.А., Макиннес П. безопасности и иммуногенности стрептококками группы В (GBS) тип III капсульные полисахаридной (CPS)-столбнячный анатоксин (III-TT) сопряжение вакцины у беременных женщин [аннотация 370]. Clin Infect Дисе 2001; 33:1151.

Линь F-YC, Philips III JB, Азими PH, и др.. Уровень материнской антител, необходимых для защиты новорожденных от раннего начала болезни, вызванные группы B стрептококк типа Ia: многоцентровыми seroepidemiology исследования. J Infect Дисе 2001; 184:1022-8. [CrossRef] [Medline]

Бейкер CJ, Carey VJ, Эдвардс М.С., и др.. Количество антител матери при родах, который защищает новорожденных от раннего начала группы B стрептококкового заболевания. JAMA, который был представлен.

Уитман C, L Belgharbi, Gasse F, и др.. Прогресс в достижении глобальной ликвидации столбняка у новорожденных. Мир Здоровье Стат Q 1992; 45:248-56. [Medline]

Paradiso PR. Материнская вакцинации: влияние ответственности вопросам разработки вакцины. Вакцина 2002, 20: S73-4. [CrossRef]

Schuchat A. Группа B стрептококковый болезней: от испытаний и невзгод с триумфом и трепетом. Clin Infect Дисе 2001; 33:751-6. [CrossRef] [Medline]

Фарли ММ. Группа B стрептококкового заболевания в nonpregnant взрослых. Clin Infect Дисе 2001; 33:556-61. [CrossRef] [Medline]

Муньоса P, Llancaqueo, Родригес-Créixems М, и др.. Группа B стрептококк бактериемия в nonpregnant взрослых. Arch Стажер Med 1997; 157:213-16. [Аннотация]

Хеннинг KJ, зал Е.Л., Дуайер Д.М., и др.. Инвазивные группы B стрептококкового заболевания в Мэриленде доме престарелых жителей. J Infect Дисе 2001; 183:1138-42. [CrossRef] [Medline]
английский > русский поменятьПеревести