Иммунотерапевтическим стратегии




Что такое иммунотерапии в онкологии?
Иммунотерапии в онкологии является модуляция иммунной системой в целях повышения иммунного ответа на опухолевые клетки. В прошлом иммунотерапии в онкологии были сосредоточены на таких опухолей, как передовые меланома, рак почки и рак предстательной железы с ограниченным успехом [1, 2, 3]. Наше расширение знаний о регуляции иммунной системы и, в частности Т-клеточной функции, дает повод для оптимизма в отношении будущего иммунотерапии.



Опухоль уклонение от иммунной системы - иммунный надзор и опухоли побега
Опухолевые клетки обладают способностью обходить иммунный ответ в нескольких направлениях.



Опухоль побега
Опухолевых антигенов (Уровень выше), выраженная на поверхности опухолевых клеток, может быть "антигены самоуправления", которые являются либо ectopically или чрезмерно выраженное опухолевых клеток [1, 3]. Они позволяют опухолевых клеток избежать иммунного надзора и распространять непроверенную - явление, известное как "опухоль побег". Еще один способ, в котором клетки опухоли могут уклоняться от иммунных систем в процессе immunoediting [4]. В случае раковых заболеваний, immunoediting состоит из трех этапов: ликвидация (т.е. immunosurveillance рак), равновесия и бежать. Если опухолевые клетки избежать ликвидации этапе они входят в фазового равновесия, где они либо поддерживал хронически или скульптурными для производства новой популяции опухоли варианты. В побега варианты этапе опухоль уклониться от иммунной системе и стать клинически обнаружить.



Адаптировано из Данна и др. 2004.



Пониженный иммунитет
Опухоли могут вызывать иммуносупрессии, как локально на опухоль сайт или системное [3]. Это может произойти в результате выделения иммуносупрессивной факторов, таких как трансформирующий фактор роста-β и интерлейкина (IL) -10 регулирующие Т-клетки, либо на сайте или опухоли в периферической крови [1, 3]. Большее понимание регуляции иммунной системы необходима для того, чтобы выявлять потенциальных терапевтических целей.



Кандидаты для иммунотерапии в онкологии
Злокачественная меланома, рак почки и рак предстательной железы являются потенциально иммуногенной, что делает их хорошими кандидатами на иммунотерапевтическим подходы [1, 2, 3, 5]. Меланома является самым популярным объектом для Т-клеточной иммунотерапии основаны отчасти потому, что гораздо проще расти опухоль реактивных Т-клеток у больных меланомой, чем любой другой тип рака у человека [5].



Злокачественной меланомы и иммунотерапия
Иммуносупрессивной лиц, принимающих наркотики, такие, как те, которые прошли пересадку, имеют более высокий риск развития злокачественной меланомы (1,6 до 4 раз) по сравнению с общим населением [6]. К сожалению, многие перспективные иммунных терапий оказались неэффективными в человеческий клинических испытаний [7].



Интерферон показали значительное эффективность в качестве профилактики высокого риска меланомы этап III Тем не менее, результаты других клинических испытаний показали, несовместимых уровень их эффективности в повышении без прогрессирования и общей выживаемости в метастатической злокачественной меланомы пациенты [7].



Ил-2, лицензию на использование в злокачественные меланомы в США, может вызывать долгосрочные регрессии метастатических опухолей [1]. Тем не менее, Ил-2 был связан с высоким уровнем токсичности [8].



Нет утвержденного терапии меланомы передовые улучшило общую выживаемость на сегодняшний день [7]. Другое иммунотерапии при меланоме, не были использованы вне установления клинических испытаний [7]. Есть настоящее время ведутся клинические испытания с использованием дендритные вакцины клетка [1] в том числе аутологичных вливаний Т-клеток к конкретным антигенам меланомы, а также иммунная модуляция с тимозин-α 1 [9] которые были проведены с некоторым успехом [3]. Цитотоксических Т-лимфоцитов антиген (CTLA) -4 блокады настоящее время проводится расследование [10].



Метастазами рака почки и иммунотерапии
Иммунотерапевтическим подходов в настоящее время под следствием за рак почки относятся вакцины, которые были использованы с ограниченным успехом [1]. В суде я фаза, гранулоциты-макрофаг колонии-стимулирующего фактора (GMCSF) секретирующих вакцина вводится больным с метастазами рака почки индуцированных значительный регресс опухоли у одного больного [1]. Кроме того, настой лимфоциты, которые выделяют противоопухолевых цитокинов, таких как фактор некроза опухоли, также был использован в клинических испытаниях [1].



Ил-2 будет одобрен в США для адъювантной терапии этап III РАКА ПОЧКИ [11]. Было продемонстрировано, в некоторых случаях для стимулирования долгосрочных регрессии опухоли и метастазов прочный полные ответы метастатических опухолей, вероятно, путем индукции Т-клеточной активации [1, 11].



Интерфероном-α был использован в клинических испытаниях и продемонстрировал ответ ставке 15-20% у больных с метастазами. Комбинированная терапия с Ил-2 продемонстрировал повышенная скорость реагирования по сравнению с интерфероном-α в одиночку, хотя это не было показано последовательное [11].



Рак предстательной железы [3]
Иммунотерапевтическим подходы настоящее время проводится расследование включать в себя разработку вакцин. Дендритных вакцины ячейку загружен простатической щелочной фосфатазы были использованы с определенным успехом. Сотовый стволовых антиген простаты вакцина ведение мышам предрасположенность к раку была использована, обнадеживающие результаты.



Администрация антител иммунотерапевтическим другой подход, который был использован для лечения рака простаты. Анти-CTLA-4 моноклональные антитела, проведенное в экспериментальном суде, привели к снижению уровня простата-специфического антигена, не знаком аутоиммунные.



Иммунотерапевтическим стратегии
Иммунотерапии в онкологии полагается на модуляция иммунной системой в целях повышения иммунного ответа к раковым клеткам. В полной мере потенциал иммунотерапии в онкологии остается быть использованы, однако, некоторые подходы были использованы.



Противоопухолевые вакцины

Для стимулирования и / или увеличить иммунный ответ на опухолевые клетки, такие как:

Вакцинация опухоли конкретного пептиды, которые могут вызывать активацию и пролиферацию цитотоксических Т-лимфоцитов (ЦТЛ) [12].
Антитело-зависимой клеточной цитотоксичности (ADCC)

Чтобы настроить таргетинг на рост опухоли, вызывая иммунный ответ, который влияет на опухоли выживания Cell / распространения таких как:

Администрации моноклональные антитела, которые способствуют комплемент-опосредованный лизис опухолевой клетке [13].
Вливание цитотоксических Т-лимфоцитов

Собств Т-клеток для борьбы с болезнями путем вливания EX VIVO расширенный аутологичных ТАА конкретные таковыми, которые могут напрямую атакуют опухолевые клетки [3].



Модуляция иммунных механизмов регулирования

Использование моноклональных антител к повышению или регулировать иммунную реакцию организма, такие как:

Администрация моноклональных антител, специфичных для Т-клеточных рецепторов, которые, как известно, чтобы регулировать или усилить иммунный ответ [3].
Цитокины

Природные молекулярно иммунорегуляторных молекулы могут быть использованы для расширения деятельности в отношении опухолевых клеток, например:

Администрации IFN-α и ИЛ-2 [11].
Фокус на Т-клетки
Т-клетки являются ключевым оружием в борьбе иммунной системы против опухолей. Понимание Т-клеточного регулирования имеет решающее значение для того, чтобы полностью понять, каким образом иммунная система может быть использована для содействия развитию эффективной иммунотерапии [3, 4, 17].



Потенциальные цели в иммунотерапии в онкологии
Есть несколько потенциальных мишеней для иммунотерапии расположен на Т-клеток и антиген-представляющих клеток (БТР), в том числе:

Т-клеточными рецепторами CD-137 [14], ПД-1 [15]И CTLA-4 [10]
рецептора CD БТР-40 [16].
Модуляция эти и другие рецепторы могут потенциально повышения Т-клеточной активации и активность в отношении опухолевых клеток. Это является предметом текущих исследований.



Т-клеточной активации
БТР, такими как дендритные клетки, настоящий Таас через их главного комплекса гистосовместимости с таковыми, подгруппу T-клетки[18]. Для Т-клеточная активация произойдет, генерация двух костимуляторных сигналов требуется [5]. Первый сигнал (сигнал 1) порождается от представления Таас к Т-клеточного рецептора (см. Режим действий галерея). Этот сигнал недостаточно для активации CTL. Второй сигнал (сигнал 2) порождается связывания B7.1 и B7.2 костимуляторных молекул (расположенные на поверхности дендритных клеток) на компакт-28 рецепторов на поверхности CTL (см.Режим действий галерея). Это костимуляторных сигнализации приводит к активации CTL и распространения. Активированный ЦТЛ способны разрушение опухоли клетки с ферментами или путем индукции апоптоза (см. Режим действий видео) [17, 18].



Роль CTLA-4
Если Т-клеточной активации и неконтролируемого распространения доходов это может привести к аутоиммунных заболеваний, которые могут иметь весьма серьезные последствия [17]. CTLA-4 причастно вниз регулировании иммунного ответа, поэтому предупреждение аутоиммунных и выключения Т-клеточного ответа, когда это не требуется [17, 18].



Отрицательные регуляции Т-клеточного ответа на опухолевые клетки [19]
CTLA-4 выражен на поверхности активированных таковыми и играет решающую роль в негативной регуляции иммунного ответа. CTLA-4 связывается с молекулами В7 на поверхности БТР с более высоким сродством, чем CD-28. Это не только предотвратить производство костимуляторных сигнала CTL, необходимые для активизации и распространения, но это также приводит к производству сигнала, которые отрицательно регулирующий деятельность CTL, положив тормоз CTL и пролиферации (см.Режим действий галерея).



CTLA-4 блокады в иммунотерапии в онкологии
Блокаду CTLA-4 рецептор имеет потенциал для релиза этой тормозом на Т-клеточной активации и распространения, а следовательно и иммунный ответ на опухолевые клетки [17]. Моноклональные антитела были получены в отношении CTLA-4 (ipilimumab и tremelimumab) и находятся под следствием в судебных процессах против иммуногенной типах злокачественных новообразований (см.Режим действий галерея)[10, 20].



Будущее иммунотерапии в онкологии
Эта терапия область имеет потенциал для улучшения текущей лечения рака, а также предоставить новые возможности для лечения традиционно огнеупорной рака. Потенциальный терапевтический подход в будущем могут включать:

увеличение антигенностью опухолевых клеток путем объединения терапевтические подходы, такие как радио-или химиотерапии иммунотерапия [3, 19, 21]
Администрация вакцины с другими подходами иммунотерапевтическим [19, 22]
выбор пациента [20] и идентификации биомаркеров [18] будет иметь решающее значение для того, чтобы оптимизировать эффективность и результаты любых иммунотерапевтическим подходы.








Список литературы



1. Армстронг AC, Eaton D, Юинг JC. Науки, медицины, и в будущем: Сотовый иммунотерапии рака. BMJ 2001; 323 (7324) :1289-93.

2. Л. Вайнер. Иммунотерапии - начинается эндшпиль. N Engl J Med 2008; 358 (25) :2664-5.

3. Финно OJ. Рак иммунологии. N Engl J Med 2008; 358 (25) :2704-15.

4. Данной П. и др.. Иммунобиология immunosurveillance от рака и immunoediting. Иммунитет 2004; 21:137-48.

5. Pardoll клетках D. T нацелиться на рак. Proc Natl Acad Sci USA 2002; 99 (25) :15840-2.

6. Ходи ПС, Granter S, Антон J. Снятие иммуносупрессии вклад в ремиссии заболевания злокачественной меланомой: случай докладе. Рак Immun 2005; 5: p. 7.

7. Dummer, R, Hauschild, Йост Л. кожный злокачественной меланомы: ESMO клинические рекомендации по диагностике, лечению и последующей деятельности. Ann Oncol 2008; 19: ii86-8.

8. Atkins MB et al. Высокие дозы рекомбинантного интерлейкина 2 терапию для пациентов с метастазами меланомы: анализ 270 пациентов в период между 1985 и 1993 годах. J Clin Oncol, 1999; 17 (7) :2105-16.

9. Камерини R и др.. Большое первой линии, рандомизированном, "доза-поиске, второй этап исследования тимозин альфа-1 (Т-альфа-1) плюс дакарбазин (дакарбазина) с или без альфа-интерферона (IFN-альфа) по сравнению с дакарбазина плюс интерферона-альфа в меланомой IV стадии. Реакции опухоли и выживаемости результатов. Журнал клинической онкологии 2007 ASCO Ежегодное собрание трудов Часть I, 2007, 25 (20 июня Supplement).

10. Фонг L, Малый EJ. Анти-цитотоксических Т-лимфоцитов антиген-антитело 4: первый в новом классе иммуномодулирующих антитела для лечения рака. J Clin Oncol 2008; 26 (32) :5275-83.

11. Ким-Шульце S, B Taback, Кауфман HL. Цитокинов терапии рака. Surg Oncol Clin N Am 2007; 16 (4) :793-818.

12. Дао T, Scheinberg DA. Пептидные вакцины для миелоидной лейкемией. Best Pract Res Clin Haematol 2008, 21 (3) :391-404.

13. Maloney DG и др.. ИДЭК-C2B8 (ритуксимаб) анти-CD20 моноклональных антител терапии у пациентов с рецидивом низкосортных Non-лимфома Ходжкина. Blood 1997; 90 (6) :2188-95.

14. Линч DH. Обещание 4-1BB (CD137)-опосредованных иммуномодулирощей и иммунотерапии злокачественных новообразований. Immunol Rev 2008; 222:277-86.

15. Окадзаки T, Honjo Т. ПД-1-PD-L путь в иммунологической толерантности. Тенденции Immunol 2006, 27 (4) :195-201.

16. Тонг AW, Stone MJ. Перспективы CD40-направленного экспериментальной терапии раковых заболеваний человека. Там Cancer Gene 2003; 10 (1) :1-13.

17. Габриэль Е.М., Lattime ЕС. Анти-CTL-антигена 4: регуляторные Т-клетки мишенью? Clin Cancer Res 2007; 13 (3) :785-8.

18. Шарп AH, Аббас АК. Т-клеточный costimulation - биология, терапевтический потенциал, и вызовы. N Engl J Med 2006; 355 (10) :973-5.

19. Cranmer Л.Д., Херш Е. Роль CTLA4 блокады для лечения злокачественной меланомы. Cancer Invest 2007; 25 (7) :613-31.

20. 'Kim SJ, Хамид O, Урба WJ. Ориентация цитотоксических Т-лимфоцитов антиген-4 (CTLA-4): Роман стратегия для лечения меланомы и других злокачественных новообразований. Рак 2007; 110 (12) :2614-27.

21. Zitvogel L и др.. Противоопухолевая иммунная реакция: необходимый для терапевтического успеха? J Clin Invest 2008; 118 (6) :1991-2001.

22. Greten Т.Ф., Яффе EM. Противораковых вакцин. J Clin Oncol 1999; 17 (3) :1047-60.