Вакцина фьючерсов
Марк С. ПОР-ЛЕСНЕ

С большим пониманием иммунной системы, ученые ищут новые способы защиты от множества болезней человека, от СПИДа до рака.


Иллюстрация: Тони ФЕРНАНДЕС
Современные исследования вакцин находится на переднем крае здоровья человека. Вакцинопрофилактика является первой обороны для многих неизлечимых и изнурительных болезней, от столбняка до брюшного тифа, от полиомиелита в чуме. Для других заболеваний, он может доказать терапевтический оружие, иногда только один остальные (или возможности) в обедненной арсенала.

Сегодня, вакцины исследователи широкое видение, чем когда-либо прежде. Развитие новых и лучших подходов к вакцинам рассматривается не только как великий уравнитель в войне против инфекционных заболеваний, таких как СПИД и малярия, но и потенциально наиболее мощным оружием против хозяина неинфекционных заболеваний, включая астму, болезни Альцгеймера, и даже рак.

Но вакцины не магия. Как и любой другой лекарственной продукции, они должны быть исследованы и разработаны для правильного использования. Традиционно было проведено лишь несколько видов вакцин, сделанные в основном из ослабленных или убитых возбудителей или с ослабленным или отключена токсинов, используемый в качестве антигена для запуска адаптивного иммунного ответа. Их эффективность была обнаружена основном методом проб и ошибок, потому что они были родился в эпоху, когда знание иммунной системы даже не включают концепцию антител. Сегодня, через множество физиологических открытий, новых молекулярной биологии, а также инструментов геномики, понятие о вакцинации возросла и индукции и модуляции из многих этапов и участников иммунного процесса.

Повышение иммунитета
Чтобы определить, каким образом и когда для модуляции иммунного ответа, в первую очередь необходимо понять его. Если новый или лучше "точки давления" могут быть найдены и использованы в адаптивной иммунной системы, то более эффективные вакцины могут быть разработаны.

Адаптивной иммунной системы можно разбить на две составляющие-гуморального и клеточного подсистем, каждая из которых вызваны активизацией вспомогательные Т-клеток и производство модуляции цитокинов. Гуморального система отвечает за производство растворимых антител, клеточных система производит убийцы Т-клетки, которые атакуют клетки, содержащие чужеродный антиген на своей поверхности (как в вирусной инфекции или рака). Рисунок 1 представлена схема взаимодействия этих систем.
Все эти шаги можно рассматривать потенциальные точки давления для контроля и улучшения эффективности вакцин. Исследователи пытались увеличение дендритов производства и активации и использовали широкий спектр методов повышения распознавать антигены, поглощение, и презентации. Выявление и анализ все большее число иммунных связанных цитокины являются особенно активными областях исследований. И, наконец, различных синтетических химических адъювантов находятся под следствием за их способности влиять на процесс (см. вставку "Содействие антигенов").

Инженерные ответы
В прошлом большинство вакцин, используемых ослабленных или отключена версии токсин или патогенов, которые вызвали оригинальные болезни. Возможность возникновения побочных эффектов, или даже заражения этой болезнью в результате плохой практики организации производства, всегда была озабоченность. В современных, гораздо более склонны к риску эпохи, любыми средствами снижения угрозы плохих результатов имеет первостепенное интерес к вакцине исследователей и производителей. Один из лучших способов предотвратить возможность жить загрязняющих веществ или неправильно инактивированной ферментов или токсинов взять генетический подход инженерной, делая рекомбинантных вакцин, которые никогда не видели возбудителя или с помощью частичные последовательности генов, которые не могут производить активный продукт, только антигенные один.

Попытка найти профилактической СПИД является одним из лучших примеров использования новых генно-инженерных технологий для разработки вакцины. Потому что болезнь настолько смертоносным и так страшно, мало кто из исследователей серьезно рассмотреть использование ослабленных живых или убитых вирусов в качестве вакцины, даже если это могло бы быть эффективной, она, вероятно, не было бы приемлемо для общественности. В качестве альтернативы можно использовать фрагменты вируса в частности, вирусные белки оболочки. И самый безопасный способ использования таких белков не очищать их от вирусов, но и синтезировать их отдельно у бактерий с помощью генной инженерии. Вакцины против СПИДа исследования является настолько распространенным, что конференция была посвящена этой теме в Филадельфии в сентябре 2001 года. Исследование было представлено там на широкий спектр вакцин путей, в том числе почти все возможные сайте мишень вируса и иммунной системы (http://63.84.172.40/).

Среди наиболее перспективных разработок в текущих клинических испытаний сообщил на конференции было рекомбинантных ДНК canarypox (ALVAC 1452, Aventis Pasteur) вакцины, которая кодирует ключевые белки ВИЧ, в том числе части конверта известный как Пол и NEF белков. При использовании у ВИЧ-положительных пациентов, которые прекратили высокоактивной антиретровирусной терапии (ВААРТ), вакцину помогли ограничить вирусной нагрузки отскок. Эта вакцина может иметь решающее значение для новых путей лечения, в которых ВААРТ прекращено, чтобы помочь устранить лекарственно-устойчивых штаммов ВИЧ из системы пациента.

Но инфекционных заболеваний не только многообещающим для вакцинации. Развития или генетическими заболеваниями, такими как болезнь Альцгеймера, также можно подвергнуть вакцины подхода. Исследователи показали, что генетически модифицированные мыши с человеческим геном развиваться болезнь может быть защищена с помощью вакцины, состоящие из инженерных фрагмента пептида амилоидных белков бляшки. Аналогичные вакцины проходят испытания в начале человеческой клинических испытаний (1).

ДНК и Дарвин
Существует в настоящее время значительное волнение в области ДНК-вакцин. В отличие от живых или ослабленных возбудителей и их токсинов или белковые компоненты, которые традиционно используются в вакцинах, ДНК-вакцин используют голых ДНК, которая кодирует антигены, а не сам антиген. Инъекции плазмиды ДНК доказали, способны стимулировать как гуморальный и клеточный иммунные системы. У животных, ДНК-вакцин обеспечили эффективного иммунитета против разнообразных вирусов, бактерий и паразитов (2). В последнее время ДНК-вакцины стали захватывающая область исследований в развитии рака вакцин.

В своевременного отметить, исследователи из Университета штата Огайо сообщил в октябре 2001 года, что они успешно иммунизированных мышей от заболевания сибирской язвой с помощью плазмиды вакцины ДНК, содержащей кодирующей области для одного или обоих из двух белков решающее значение для формирования сибиреязвенного токсина. Мыши были протестированы с 5 раз смертельную дозу токсинов. Все мыши, получившие инъекции плазмиды были иммунной, в то время как контрольные мыши погибли в течение нескольких часов (www.osu.edu / researchnews / архив / anthrax.htm).

ДНК-вакцины используются также в попытке победить СПИД. В октябре 2001 года Национальный институт аллергии и инфекционных заболеваний начал первой фазы клинических испытаний своего первого вакцина, которая содержит ДНК кляп и Пол генов. Кляп основных белков ВИЧ, и Поль включает в себя три ферментов решающее значение для репликации ВИЧ. Все последовательности ДНК были изменены, чтобы сделать вакцину безопасной. Кляп и Пол считаются хорошими кандидатами для разработки вакцины против СПИДа, потому что они являются относительно постоянной в различных штаммов вируса и на них приходится большой процент общего белка вируса (www.niaid.nih.gov / Пресс-центр / Релизы / vaccinemade.htm).

Недавно ученые даже начали комбинировать дарвиновский отбор с ДНК подход в попытке разработать оптимальные вакцин. Выбор процесс известен как направленная молекулярной эволюции. В одном из примеров, представленных на 11-м Международном конгрессе по иммунологии в июле 2001 года, Юха Punonnen, вакцины директор Максиджен (Редвуд Сити, Калифорния), изложенные попытки компании по созданию вакцины против лихорадки денге (нет в настоящее время доступна).

Комары переносчиками вируса, который вызывает лихорадку денге и широкомасштабные разрушения в Африке. Вирус существует в четырех различных антигенных штаммов, так что вакцина против только один штамм был бы неэффективным против других. Используя технологию, называемую перетасовки ДНК, исследователи порожденных химерных антигены для вакцины тестирование сплайсинга и скрининг ДНК из конверта гены четырех различных штаммов денге. ДНК каждого из четырех типов конверт белка был фрагментирован, и ПЦР-реакции, как была использована для сборки фрагментов. Мышам вводили новые последовательности ДНК производится, и некоторые из клонов испытания индуцированных антител ко всем четырем антигенам. Ли новая вакцина защищает ДНК мышей против лихорадки денге до сих пор не определена, но многие считают подход перспективным. ДНК перетасовки также используются для расследования производство новых цитокинов в целях дальнейшего контроля и модуляции клеточных ответов, в том числе иммунного ответа. Обзор перетасовки ДНК и ее роль в вакцинах доступна (3).

Дендритов и Ко
Манипуляция клеточной иммунной системы путем модуляции системы Т-клеток, а также дендритных производства и поведение, является также перспективным направлением исследований вакцин. Это особенно верно в области рака вакцин. В последних, например, иммунной-стимулирующих гормонов гранулоцитов макрофаг-колониестимулирующий фактор (GM-CF) и интерлейкин-4, которые вызывают преобразование крови моноцитов в дендритные клетки, оказались полезными в в пробирке исследования. В Университете Калифорнии, Лос-Анджелес, Джонсон онкологического центра, эти гормоны были введены в больных раком, в которых они стимулировали дендритов. Эта процедура может быть адаптирована для использования в качестве терапии когда-нибудь. Химерические слитых белков, содержащих ГМ-CF показали, Т-клеточный противоопухолевый эффект против рака почки (4). В других случаях, дендриты были вакцинированы вне тела с раком антигенов, стимулировали рост в больших количествах в пробирке, а затем закачиваемый обеспечить значительный импульс для атаки иммунной системы на различные раковые заболевания, от опухоли головного мозга в меланомы.

Предвидение будущего
В конечном счете, ключевым обещанием вакцины заключается в применении системы защиты, что природа имеет отточенные в течение многих сотен тысяч лет эволюции животных. С использованием дендритных клеток в развитии новых адъювантов с использованием рекомбинантной ДНК-вакцин, современной молекулярной биологии научился манипулировать иммунная система уже существующих в человеческих существ в терапевтических и профилактических целей. С того аутоиммунных заболеваний, наследственных заболеваний и рака в смесь, использование вакцин обещает стать одним из самых прибыльных предприятий (в здоровье человека, так и долларовом выражении) в фармацевтической промышленности. Эти временем сувениры из 19-го века и величие Пастера, обновление и преобразуется, могут оказаться некоторые из наиболее ценный вклад в 21 веке в медицине человека.

Список литературы

Сигурдссон, Е. М., и др.. Am. Дж. Pathol. 2001 года, 159, 439-447.
Лоури, Д. В., Вален, Р. Г. ДНК-вакцин: методы и протоколы; Humana Press: Totowa, NJ, 2000.
Уолен, Р. Г., и др.. Керр. "ОПИН". Мол. ТЬегар. 2001 года, 3, 31-36.
Цзо, C.-L.; и др.. Cancer Res. 2001 года, 61, 7925-7933.


--------------------------------------------------------------------------------


Марк С. Лесни является старшим редактором Современные открытия новых лекарств. Присылайте ваши комментарии или вопросы по поводу данной статьи mdd@acs.org или в редакцию по факсу 202-776-8166 или по почте на 1155 16-я стрит, NW, Washington, DC 20036.
http://pubs.acs.org/subscribe/journals/mdd/v05/i03/html/03lesney.html