Противоопухолевой вакцины на основе патогенных бактерий Listeria показывает обещание таргетинга метастазов

By Robert Sanders, Media Relations | 29 September 2004 Роберт Сандерс, Пресс-центр | 29 сентября 2004

BERKELEY – An experimental cancer vaccine using defanged listeria bacteria is showing great promise in animal studies, successfully treating new cancers that have spread into the lungs of mice. БЕРКЛИ - экспериментальной вакцины против рака использованием бактерий Listeria defanged показывает большие перспективы в исследованиях на животных, успешное лечение рака новые, которые распространились в легкие мышей.

The mouse study, reported in the Sept. 21 issue of the journal Proceedings of the National Academy of Sciences by scientists at Cerus Corp. in Concord, Calif., employs a genetically engineered listeria bacteria based on a strain created by coauthor and University of California, Berkeley, microbiologist Daniel Portnoy. Мыши исследование, опубликованное в 21 сентября вопрос о журнале "Труды Национальной академии наук ученые в Cerus корпорации в Конкорде, штат Калифорния, использует генетически модифицированных бактерий Listeria основанные на напряжение, созданное соавтор и Калифорнийского университета Беркли, микробиолог Даниэль Портной. Buoyed by the success of the new cancer vaccine, Cerus scientists now are aiming for human trials. Опираясь на успех новой вакцины против рака, Cerus ученые теперь нацелены на испытания на человеке.

Cerus ultimately hopes to use the genetically engineered listeria vaccine to target cancers such as pancreatic and ovarian cancer, and possibly leukemia and various solid tumors. Cerus в конечном счете, надеется использовать генно-инженерные вакцины для листерий целевой рака, таких как поджелудочной железы и рака яичников, и, возможно, лейкемии и различных солидных опухолей.


Upon entering a cell, the listeria bacterium takes over the cellular machinery and builds a rocket sled that propels it out of the cell and into another, spreading the infection. Войдя в клетку, Listeria бактерии берет на сотовые машин и строит ракеты сани, которые подпитывают его из клетки и в другой, распространения инфекции.

The listeria bacteria are uniquely effective vehicles for a cancer vaccine, Portnoy said, because the bacteria incite a strong "innate" response from the immune system and at the same time sneak cancer antigens into cells to optimally stimulate a potent "acquired" immune response. Listeria бактерии однозначно эффективных средств для противоопухолевой вакцины, Портной сказал, потому что бактерии подстрекают сильных "врожденной" ответ от иммунной системы и в то же время быстрый рака антигенов в клетках, чтобы оптимально стимулировать мощный "приобрел" иммунного ответа. Together, these two independent arms of the human immune system can deliver a one-two punch to cancer cells. Вместе эти два независимых руки иммунная система человека может поставить один-два удара в раковые клетки. Antigens are like a red flag to a bull - they draw an attack from cells of the immune system - but the strength of the immune response depends on how the flag is waved. Антигены как красный флаг для быка - они рисуют атаки из клеток иммунной системы - но силы иммунного ответа зависит от того, как флаг махнул.

"This immune therapy uses bacteria that induce both inflammation and an immune response to specific tumor antigens," which together hit the tumor with generalized antitumor chemicals, such as interferon and tumor necrosis factor, as well as activated T-cells that attack and kill the tumor, Portnoy said. "Это иммунной терапии используются бактерии, которые вызывают как воспаление и иммунный ответ на специфические антигены опухоли," которые вместе попали в опухоли с обобщенными химических противоопухолевых, таких как интерферон и фактор некроза опухоли, а также активированных Т-клетки, которые атакуют и убивают опухоли, Портной сказал. "Listeria is the best bug so far to induce that response. With listeria, innate and acquired immunity work in concert." "Listeria является лучшим ошибка до сих пор, чтобы вызвать этот ответ. С листерий, врожденного и приобретенного иммунитета работать в согласии".

Portnoy, a professor of molecular and cell biology and of public health and a member of UC Berkeley's Health Sciences Initiative, identified the genes in listeria that make it virulent and, with Cerus scientists, knocked them out. Портной, профессор молекулярной и клеточной биологии и общественного здравоохранения и член медицинских наук Калифорнийского университета в Беркли инициативы, идентифицировали гены в листерий, которые делают его опасной и, с учеными Cerus, сбил их. The modified bacteria ignite a full-blown "innate" immune response in the vaccinated mice, but with a thousand-fold less toxicity than the wild bacteria. Модифицированных бактерий разжечь полномасштабную "врожденной" иммунного ответа у вакцинированных мышей, но в тысячу раз меньшей токсичностью, чем диких бактерий.

Cerus then took the genetically engineered listeria and inserted cancer antigens, again using a technique developed by Portnoy, then infused the vaccine into the mice. Cerus взял генно-инженерных листерий и вставляется антигены рака, еще раз, используя технику, развитую Портной, то проникнуты вакцины в мышей. All showed tumor regression and reduced lung metastases, and 40 percent of the mice were long-term survivors. Все показали регрессии опухоли и снижение метастазов легких, и 40 процентов мышей долгосрочное выживших.

"These studies address one of the major barriers to using listeria therapeutically, which is, how you create a strain that is safe enough to move forward into the clinic," said David Cook, vice president of research and development for Cerus. "Эти исследования адрес одного из основных препятствий на пути использования Listeria терапевтически, который, как создать штамм, который является достаточно безопасным, чтобы двигаться вперед в клинике", сказал Дэвид Кук, вице-президент по исследованиям и разработкам Cerus. "With this strain, we are now moving from essentially pure research to developing clinical applications, planning for manufacturing and performing toxicity studies to submit to the FDA." "С этого штамма, сейчас мы переходим от практически чистым исследований для разработки клинических приложений, планирование производства и выполнения исследований токсичности представить FDA.

One hope for this and other cancer vaccines is that they will stimulate the immune system to seek out metastatic cancer cells that have been shed by the original tumor and kill them before they can establish themselves elsewhere in the body. Одна надежда для этой и других вакцин рака является то, что они стимулируют иммунную систему, чтобы искать метастатические раковые клетки, которые пролили опухоли и убить их, прежде чем они могут утвердиться в других частях тела.

"The first place to start is to treat patients with minimal residual disease, that is, use the vaccine to prevent recurrence after surgery and chemotherapy," Cook said. "Первое место для начала для лечения пациентов с минимальной остаточной болезни, то есть использование вакцины для профилактики рецидивов после операции и химиотерапии," Кук сказал. Ovarian cancer is a good example of a tumor that has a high recurrence rate that could potentially be knocked back with a listeria-based vaccine. Рак яичников является хорошим примером того, что опухоль имеет высокую скорость повторения, которые потенциально могут быть опрокинул с Listeria основе вакцины.

Listeria is ideal as a vehicle for cancer vaccines because it normally induces a strong innate immune response in humans as well as a potent induced immune response. Listeria идеально подходит в качестве средства для рака вакцины, потому что обычно вызывает сильного врожденного иммунного ответа в организме человека, а также мощным иммунного ответа. The innate response is a generalized attack on any invader, characterized by secretion of chemicals called cytokines - including tumor necrosis factor and interferon - that mobilize generalized killing machines such as macrophages, neutrophils and natural killer cells. Врожденные ответ обобщенных нападение на любого захватчика, характеризуется секреции химических веществ, называемых цитокинами - в том числе фактора некроза опухоли и интерферон - это мобилизация обобщенной машины для убийства, такие как макрофаги, нейтрофилы и естественные киллеры.

Mammals have, in addition, an adaptive response that targets specific invaders. Млекопитающих, кроме того, адаптивный ответ, что цели конкретных захватчиков. This involves antibody-producing B cells and cancer-killing T cells mobilized against antigens, which are molecular targets expressed by microbes, viruses or cancer cells. Это предполагает, продуцирующих антитела В-клеток и убивающие рак Т-клетки мобилизованы против антигенов, которые являются молекулярные мишени выразил микробами, вирусами или раковые клетки. One of the problems with cancer antigens is that that cancer cells look like the body's own cells, and so the immune system doesn't attack them. Одна из проблем, с раком антигенов, что раковые клетки похожи собственные клетки организма, и поэтому иммунная система не нападать на них. Listeria breaks that "self tolerance" and mobilizes the T cells to recognize and attack cancer cells expressing these antigens. Listeria перерывов, что "само терпимости" и мобилизует Т-клеток распознавать и атаковать раковые клетки, выражающих эти антигены.

It is not yet completely clear what makes listeria such a good inducer of immunity, Portnoy said, but it probably has to do with its cell biology, the fact that it grows directly in the cell cytosol. Она еще не вполне ясно, что делает Listeria такой хороший индуктор иммунитета, Портной сказал, но это, вероятно, связано с его клеточной биологии, то, что она растет прямо в цитозоле клетки. There it stimulates the one pathway that produces cytotoxic T cells - often called CD8+ cells - that can attack and destroy tumors. Там он стимулирует один путь, который производит цитотоксических Т-клеток - часто называют CD8 + клеток - что может атаковать и уничтожать опухоли. Portnoy recently showed that live, but not killed, listeria induce the production of beta-interferon, which may explain this effect. Портной недавно показал, что жить, но не убит, листерий индуцируют производство бета-интерферона, которые могут объяснить этот эффект.

"The unique ability of listeria to get into the cytosol is the key to its effectiveness," Cook added. "Уникальная способность листерий, чтобы войти в цитозоле является ключом к ее эффективности", Кук добавил. "Listeria not only stimulates this additional innate immune response, but it also puts the antigen into exactly the pathway we want and gives us a robust antigen-specific response." "Listeria не только стимулирует эту дополнительную врожденного иммунного ответа, но он также ставит антигена в точности пути мы хотим, и дает нам надежную антиген-специфического ответа".

Listeria also can avoid antibodies, whereas other microbial vectors set up an antibody response that prevents them from being used more than once. Listeria также можете избежать антител, в то время как других микробных векторов создать иммунный ответ, что мешает им быть использованы несколько раз. A listeria-based cancer vaccine could thus be given periodically until a tumor has responded. Listeria основе рака вакцина могла бы, таким образом, представляется периодически, пока опухоль отреагировала.

Despite these attributes, the one problem with listeria has been toxicity. Несмотря на эти атрибуты, одна проблема с листерий было токсичности. Though a relatively rare disease, listeriosis has a high fatality rate of between 20 and 30 percent. Хотя относительно редкое заболевание, листериоз имеет высокий уровень летальности от 20 до 30 процентов. It made headlines two years ago when 20 people, including several children, died of listeriosis from tainted hamburger, forcing the largest meat recall in history. Он сделал заголовки два года назад, когда 20 человек, в том числе несколько детей, умерли от листериоза от испорченной гамбургер, заставляя крупнейших мяса напомнить в истории. Several thousand people come down with listeriosis each year, and several hundred die from it. Несколько тысяч человек сошел с листериоза каждый год, и несколько сотен умирают от него.

But the disease kills primarily those with compromised immune systems; in most people, it is quickly knocked down by the immune system. Но болезнь убивает в первую очередь с ослабленной иммунной системой, у большинства людей, она быстро сбил иммунной системы. The challenge with turning listeria into a vaccine was to retain its ability to stimulate a strong immune system attack, yet reduce its ability to spread from cell to cell and cause toxicity, Portnoy said. Проблема с поворотным листерий в вакцины, чтобы сохранить свою способность стимулировать сильной иммунной атаки системы, уменьшая ее способность к распространению от клетки к клетке и токсичности причины, Портной сказал.

Listeria bacteria establish an infection by inducing immune system cells, mostly scavenger cells called phagocytes, to engulf them, so that they end up encased in a bubble within the body of the cell. Listeria бактерии установить инфекцией, вызывая клетки иммунной системы, в основном клетки поглотителя называется фагоцитов, чтобы поглотить их, так что они в конечном итоге, заключенная в пузыре в теле клетки. The bacteria would be benign if they remained isolated in this compartment, because the cell can kill them there. Бактерий будет благоприятный, если они оставались изолированными в этом отделении, потому что клетка может убить их там. But they are able to break out into the cell interior, the cytosol, and take over the host cell's machinery to spread the infection. Но они в состоянии вырваться из внутрь клетки, цитозоле, и взять на себя машины клетки-хозяина по распространению инфекции.

Once hooked into the cell's machinery, the bacteria spread in an amazing fashion. Как только подключили машин клетки, бактерии распространяются в удивительный моды. They generate comet-like tails that push them around the cell like a speedboat. Они порождают кометы, как хвосты, которые толкают их вокруг ячейки, как катер. Eventually, they slam into the cell membrane and pop from one cell into the next, spreading the infection. В конечном счете, они врезаются в клеточные мембраны и поп из одной ячейки в другую, распространение инфекции.

Six years ago, Matthew D. Welch, an associate professor of molecular and cell biology at UC Berkeley, and his colleagues discovered that the tail is produced when ActA, a protein on the surface of the bacteria, interacts with a complex of host cell proteins called the Arp2/3 complex. Шесть лет назад, Мэттью Д. Уэлч, адъюнкт-профессор молекулярной и клеточной биологии Калифорнийского университета в Беркли и его коллеги обнаружили, что хвост производится при Acta, белка на поверхности бактерий, взаимодействует с комплексом белков клетки-хозяина называется Arp2 / 3 комплекса. The result is rapid polymerization of a skeletal protein called actin that piles up and physically propels the newly formed bacteria around the cell. В результате быстрой полимеризации белка скелетных называется актина, что сваи и физически продвигает вновь образованных бактерий вокруг клетки.

Portnoy thought that if he could eliminate the gene for ActA, he could prevent the bacteria from forming actin motors and spreading from cell to cell. Портной подумал, что если бы он мог ликвидации ген Acta, он мог бы предотвратить бактерии от формирования актина двигателей и передается от клетки к клетке. The technique worked, and Cerus adapted one of Portnoy's attenuated strains for its vaccine. Техника работала, и Cerus адаптировать один из ослабленных штаммов Портной для своей вакцины. The particular strain Cerus plans to use for its clinical trials is missing not only ActA but another gene, InlB, which encodes a protein called Internalin B. This mutation was made at Cerus using Portnoy's methods in order to prevent direct invasion of liver cells, thus dramatically lowering liver damage by the vaccine strain. Конкретного штамма Cerus планирует использовать для своих клинических испытаний не хватает не только Acta но другого гена, InlB, который кодирует белок, называемый Internalin B. Эта мутация была сделана в Cerus методами Портной в целях предотвращения прямого вторжения в клетках печени, таким образом, значительно снижение повреждения печени от вакцинного штамма.

Cerus plans to use this doubly attenuated listeria strain as a platform for various types of cancer vaccines. Cerus планирует использовать это вдвойне ослабленный штамм Listeria в качестве платформы для различных типов рака вакцин. In fact, Cook said, as long as an antigen can be found that stimulates an immune system attack against a cancer, that antigen could be inserted into listeria to create a vaccine. В самом деле, Кук сказал, до тех пор, как антиген может быть установлено, что стимулирует иммунную систему от атаки рака, что антиген может быть вставлен в Listeria для создания вакцины.

At the moment, Cerus' preclinical development programs are focused on two novel cancer antigens, according to a recent company press release. На данный момент, Cerus "доклинических программ развития сосредоточены на двух антигенов роман рака, согласно недавнему пресс-релизе компании. Cerus is collaborating with Johns Hopkins University to develop a listeria-based vaccine targeting pancreatic and ovarian cancers that express the Mesothelin antigen, and has partnered with MedImmune, Inc., to develop a listeria-based vaccine targeting the large number of tumors, including breast, prostate and melanoma, that overexpress the antigen EphA2. Cerus сотрудничает с Университетом Джона Хопкинса, чтобы развиваться Listeria основе вакцины таргетинга поджелудочной железы и рака яичников, которые выражают антигена Mesothelin, и имеет партнерские отношения с MedImmune, Inc, развивать Listeria основе вакцины таргетинга большое количество опухолей, включая рак груди , предстательной железы и меланомы, что overexpress антигена EphA2. Both antigen targets have recently been featured in new research reports suggesting their significance as potential targets for cancer treatment. Оба антигена целей недавно был показан в Нью-аналитические отчеты, предлагая свое значение в качестве потенциальных целей для лечения рака.

The listeria-based cancer vaccine work was sponsored by Cerus Corp., with support for Portnoy from the US Public Health Service. Listeria основе работы противоопухолевой вакцины был организован Cerus корпорации, с поддержкой Портной из Службы здравоохранения США. Portnoy also serves as a consultant for Cerus. Портной также выступает в качестве консультанта для Cerus. Coauthors on the paper are Dirk Brockstedt, Martin Giedlin, Meredith Leong, Keith Bahjat, Yi Gao, William Luckett, Weiqun Liu and Thoms Dubensky Jr. of Cerus. Соавторы на бумаге Дирк Brockstedt, Мартин Giedlin, Мередит Леонг, Кит Bahjat, Yi Гао, Уильям Лакетт, Weiqun Лю и Томс Дубенский младший из Cerus.



http://translate.google.ru/translate?hl=ru&sl=en&u=http://berkeley.edu/news/media/releases/2004/09/29_vaccine.shtml&ei=e3mmTIfHH4T7lwfh3KkX&sa=X&oi=translate&ct=result&resnum=6&ved=0CCUQ7gEwBThG&prev=/search%3Fq%3Dbacteria%2Bcancer%26start%3D70%26hl%3Dru%26newwindow%3D1%26sa%3DN%26rlz%3D1T4GGLL_ruPE349PE349