С OncoLog сентября 2011, Vol. 56, № 9
Версия для печати

Новые агенты для кастрировать устойчивостью рака простаты Включите активный андроген блокаторы и иммунотерапии
Джо Мунка


Кость scintiscans приняты до (слева) и после 6 недель лечения cabozantinib, роман ингибитор тирозинкиназы, показывают сокращение скелетных метастазов у ​​пациентов с метастатическим раком простаты.
Несмотря на прогресс в скрининга и лечения, рак предстательной железы продолжает оставаться ведущей причиной смерти от рака среди мужчин по всему миру.

Когда обнаружен на ранней стадии, рак предстательной железы можно эффективно лечить с хирургией или лучевой терапии, однако эти методы лечения не всегда являются целебными. Современные методы терапии для пациентов с рецидивирующим или метастатическим заболеванием, в том числе хирургической или медицинской кастрации, изначально эффективным в борьбе с болезнью, но не лечит.

К счастью, волна новых методов лечения для кастрировать устойчивых к распространенным раком предстательной железы в последнее время были одобрены продуктами и лекарствами США (FDA), другие подавали надежды в клинических испытаниях. Некоторые из этих методов лечения опираться на более глубокое понимание процесса заболевания и молекулярные пути, которые ведут ее, другие преимущества присущи способность организма бороться с раком. Все дать новую надежду на рак предстательной железы пациентов.

Стандартная терапия гормоном

Лечение пациентов, у которых рак предстательной железы распространился или повторялись обычно включает в себя подавление производства тестостерона, основной движущей силой большинства видов рака предстательной железы, с целью устранить или предотвратить рост опухолей. В прошлом это было сделано с орхиэктомии. В настоящее время большинство пациентов лечатся нехирургическим терапии гормона (ака медицинской кастрации), что либо ниже тестостерона само производство (например, лютеинизирующего гормона-рилизинг гормона [LHRH] агонисты, такие как лейпролида или ЛГРГ антагонисты, такие как degarelix) или блокировать действие тестостерона в раковых клеток (например, бикалутамид). Такая терапия также уделяется все чаще и чаще в качестве неоадъювантной терапии местно-распространенного заболевания уменьшить размер опухоли простаты до лучевой терапии или простатэктомия с лечебной целью.

Гормональная терапия может сохранить рака предстательной железы под контролем в течение многих лет. Но у многих пациентов, это в конечном счете терпит неудачу. Такие пациенты, как говорят, кастрировать устойчивостью рака простаты, когда-то называли гормонорефрактерного или андроген-независимого болезни, которая определяется как болезнь, которая сохраняется, несмотря на лечение, что более низкий уровень тестостерона до уровня менее 50 нг / дл.

"По статистике, мы знаем, что большинство мужчин, вероятно, до 90% из них, которых с самого начала андроген-зависимых заболеваний первоначально будет реагировать на гормональную терапию," сказал Пол кукурузы, доктор медицины, доктор философии, доцент на кафедре мочеполовой медицинской онкологии в Университете Техаса MD Anderson Cancer Center. "Однако, если эти люди живут достаточно долго, значительная доля в конечном итоге развитие кастрировать устойчивостью рака простаты. И есть крайняя неоднородность, как долго пациент будет пользоваться гормоном абляционного терапия-это может быть 6 месяцев или 10 лет ".

Новые методы лечения гормоном

К счастью, многие виды рака, которые становятся устойчивыми или уже не реагируют на лечение, которые блокируют андрогенов сигнализации или снижения уровня андрогенов может реагировать на другие виды лечения гормоном, по словам доктора кукурузы. "Даже тогда, когда пациенты кастрировать уровень тестостерона, их болезнь может прекратить отвечать на один гормональной терапии, но начинают отвечать, когда другая гормональная терапия начинается".

Какое-то время, было неизвестно, как заболевания этих пациентов может ответить на дополнительные терапии, несмотря на такой низкий уровень тестостерона.

"Когда мы измеряем уровень тестостерона у пациентов, мы измеряем только уровень тестостерона, который производится главным образом яичками и, в меньшей степени в надпочечниках. Но ряд исследований показал, что один адаптации в поздних стадиях рака предстательной железы является то, что они делают свой собственный тестостерон. Они становятся, как эндокринный орган, "Доктор сказал кукурузы. "Теперь мы понимаем, что это паракринной или аутокринной производство андрогенов в опухоли, которая, скорее всего, движущей рост опухоли, и эта продукция не выявляется в сыворотке уровней".

В ответ на это открытие, исследователи разрабатывают новые способы, чтобы блокировать или подавлять выработку андрогенов и, следовательно, рост опухоли и прогрессии. Например, abiraterone, которые FDA утвержденных ранее в этом году для лечения метастатического рака предстательной железы, блокирует выработку андрогенов не только в яичках, но и в надпочечниках и опухоли простаты себя за счет предотвращения стероидных реакций с участием двух важнейших ферментов в тестостерон Синтез пути. Другой агент, MDV3100, который нарушает способность тестостерона, чтобы взаимодействовать с клетками рака простаты, показывает обещание в клинических испытаниях.

"Новые методы лечения как abiraterone чрезвычайно мощным, вероятно, на несколько порядков более мощным, чем андроген-абляционного лечения у нас было до сих пор," Доктор сказал кукурузы. "Но главное, что они блокируют все источники синтеза тестостерона."

Новые варианты химиотерапии

Доцетаксел химиотерапии на основе препаратов, как правило, предлагаются варианты после гормональной терапии исчерпаны у пациентов, которые были уличены в кастрировать устойчивостью рака простаты. На MD Anderson, вне клинических испытаний, химиотерапия обычно делается, чтобы избежать или лечить симптомы, связанные с прогрессирующим заболеванием, в том числе боли в костях или обструкции тока мочи.

"Для пациентов, которые имеют симптомы, связанные с их рак, химиотерапия может значительно улучшить качество их жизни," Доктор сказал кукурузы. "Они могли бы перейти от 'Я даже не могу ходить" до "Я выхожу из игры в гольф".

Если опухолевых клеток развивать устойчивость к химиотерапии наркотиков, однако, его положительные эффекты становятся недолговечными. К счастью, других химиотерапевтических препаратов могут быть предложены после доцетаксела. Например, другой таксана производной, кабазитаксел, было показано, чтобы продлить жизнь у пациентов, которые уже получили доцетаксела и был утвержден в качестве второй линии терапии у пациентов с кастрировать устойчивостью метастатического рака предстательной железы в 2010 году. На MD Anderson, доктор кукурузы и других исследователей, находятся в процессе проверки наличия объединения кабазитаксел с другими препаратами химиотерапии будет работать лучше, чем кабазитаксел в одиночку.


Доктор Padmanee Шармы и доктора Поля кукурузы и служить в качестве главных исследователей в клинических исследованиях новых методов лечения для кастрировать устойчивостью рака простаты.
Даже если опухоль пациента лекарственной устойчивости к второй линии химиотерапии, различные наркотики химиотерапии могут быть использованы. "У нас есть опыт работы с другими третьей и четвертой линии комбинации химиотерапии. Мы действительно стараемся, чтобы продолжать идти, если это вообще возможно и если пациент пойдет на пользу, "Доктор сказал кукурузы. "Есть ряд препаратов, которые не обязательно были протестированы на эффективность в рандомизированном исследовании III фазы, но мы, конечно, использовать их в серийное образом, чтобы попытаться продлить жизнь и сохранить качество жизни." Учитывая успехи последних 5 лет, опухоли, которые, возможно, когда-то регулярно получавших химиотерапию в настоящее время изучается, чтобы определить, будут ли они реагировать на более мощные блокаторы андрогенов сигнализации перед химиотерапией необходимо.

"Мы признавая, что мы сможем уточнить, когда мы должны дать химиотерапии на основе понимания основных биологии опухоли участвуют," Доктор сказал кукурузы.

Новые ингибиторы тирозинкиназы

Число новых блоков препараты, стимулирующие рост пути важны в прогрессировании рака простаты и развитие скелетных метастазов. Примерами препаратов этой категории ингибиторы тирозинкиназы, включают дазатиниб, cabozantinib и dovitinib. Исследования этих трех агентов в настоящее время на MD Anderson.

"Эти препараты действуют совершенно иначе, андроген-абляционного агентам и химиотерапии," Доктор сказал кукурузы. "Мы все еще занимаются разработкой точных механизмов, но эти препараты появляются вмешиваться в способности опухоли предстательной железы, чтобы продвигать свои собственные кровоснабжение и реконструировать кости."

Новые возможности иммунотерапии

Достижения против рака простаты были также внесены в терапии, которые используют иммунную систему организма бороться с болезнью. Более глубокое понимание T регуляцию клеточного и опухоль микроокружения в последние годы позволило исследователям дизайн терапии, которые стимулируют защитные силы организма механизмы атаковать опухолевые клетки.

"Иммунотерапия рака было исследовано на протяжении десятилетий, пройдя весь путь назад к токсинов Коли в 1890-х годов. Но только недавно мы смогли показать, что иммунотерапия может обеспечить выживаемость у пациентов с раком простаты в рандомизированных испытаниях по фазе III, "Padmanee Шарма, доктор медицины, доктор философии, адъюнкт-профессор в департаментах мочеполовой медицинской онкологии и иммунологии , сказал.

Один из таких агентов, sipuleucel-T (Provenge) вакцины, был одобрен для применения у больных с распространенным раком простаты в 2010 году. Другой агент, ipilimumab, анти-цитотоксических Т-лимфоцитов антигена (CTLA) -4 моноклональное антитело, уже одобрен для лечения меланомы, и в настоящее время исследованы у пациентов с различными стадиями рака предстательной железы в нескольких клинических испытаниях в MD Anderson.

Терапевтическая вакцина

Sipuleucel-Т аутологичной клеточной иммунотерапии. Белых клеток крови пациента собирают через leukophoresis и инкубировали с слитый белок, содержащий простатической кислой фосфатазы (РАР), антиген экспрессируется на клетках рака простаты, и гранулоцит-макрофагальный колонии-стимулирующий фактор, иммуномодулирующих цитокинов. Обработанные клетки затем закачиваемый в организм пациента. Убеждение в том, что sipuleucel-T позволяет Т-клетки признать PAP, что позволяет им нападать ПАП-выражения опухолевых клеток в организме.

Каким образом sipuleucel-Т расширяет выживание, однако, еще не полностью изучены. По словам доктора кукурузы, выживаемости, что sipuleucel-T предлагает не сопровождался обычным тестов исследователи используют для определения эффективности терапии рака.

"Большую часть времени, когда препарат увеличивает выживаемость, он предотвращает прогрессирование болезни. Хотя sipuleucel-T продлевает болезнь-специфическая выживаемость, он не продлить выживаемость без прогрессирования, что несколько парадоксально, "Доктор сказал кукурузы. "И это не последовательно сделать простат-специфического антигена уровни понижаются, сократится лимфатических узлов, или сделать сканирование костей казаться лучше".

На MD Anderson, sipuleucel-T, как правило, у пациентов с бессимптомным метастатического рака предстательной железы, у которых андроген-абляционного лечения начинают терпеть неудачу, но которые еще не получали химиотерапию. У этих пациентов болезнь не прогрессирует быстро, а продолжительность жизни достаточно долго, чтобы позволить sipuleucel-T для работы. Исследователи до сих пор пытаются определить, какие пациенты будут оптимально воспользоваться sipuleucel-T.

Sipuleucel-Т FDA утвержденных терапии выбор для пациентов с раком простаты, а также другие виды лечения доступны через клинические испытания могут быть использованы, если sipuleucel-T не удается.

"Мы никогда не думаю о" последней параметры "," Доктор Шарма сказал.

Анти-CTLA-4 терапии

В отличие от sipuleucel-T, что позволяет Т-клеток с клетками-мишенями опухоли простаты в частности, ipilimumab повышает общую Т-клеток ответ против всех опухолевых клеток.

Короче говоря, Т-клетки активируются, когда Т-клеточного рецептора и молекулы CD28 на Т-клетки являются одновременно заниматься своими соответствующими лигандами, который посылает "на" сигнал. Вскоре после того, Т-клетки активируются, серию сигналов внутри клетки приводит к выражению "выключено" выключателем, известный как CTLA-4. CTLA-4-х действиях для ограничения Т-клеточные реакции, которая необходима в нормальных настройках, чтобы предотвратить повреждение окружающих нормальных клеток и тканей. Но в установке громоздких опухолей, CTLA-4 может помешать функции опухолеспецифические Т-клеток.

"Когда вы даете ipilimumab, все, что вы делаете, блокирование" выключено "выключателем; вы позволяющий" на "переключение продолжаться в течение длительного периода времени", сказал доктор Шарма.

Потому что анти-CTLA-4 терапия повышает Т-клеточные реакции против опухолей, доктор Шарма сказал, это потенциально применима ко многим типов опухолей. Текущие исследования изучают использование ipilimumab в других видах рака, включая немелкоклеточного рака легкого, молочной железы, и рак яичников.

Доктор Шарма и ее коллеги тестирование ipilimumab у пациентов с раком предстательной железы. В одном исследовании пациентов с метастатическим раком простаты даны ipilimumab в дополнение к гормональной терапии. Потому что гормональная терапия позволяет гибель клеток опухоли, которые, в свою очередь, вызывает иммунный ответ, можно предположить, что ipilimumab позволит повысить иммунный ответ, возможно, предоставление большей пользой, чем гормональная терапия в одиночку.

В другом исследовании пациентов, у которых рак предстательной железы имеет метастазы в кости, и для которых гормональная терапия и химиотерапия не смогли получить ipilimumab после лучевой терапии отдается костлявые поражений. Ipilimumab уделяется потенциально увеличить иммунную реакцию инициированного радиационно-индуцированной гибели клеток и последующее освобождение антигенов.

В третьем исследовании пациентов с локализованным раком простаты, которые рассматриваются на простатэктомии, но имеют очень высокий риск рецидива (лимфатических узлов участие, высокой шкале Глисона, и / или высокая степень заболевания) получают ipilimumab в сочетании с лейпролида ацетат потенциально повышение иммунного ответа на опухоль. Эти пациенты затем лечь на операцию.

Хотя ipilimumab могут закрыть CTLA-4 в каждом (из-за CTLA-4 присутствует в каждом человеке), он не вызывает противоопухолевый ответ в каждом.

"Почему у некоторых пациентов противоопухолевого ответа, а другие нет, остается тайной", сказал доктор Шарма. "Вот почему мы расследовании ipilimumab у пациентов с ранними стадиями заболевания, которые пройдут операции на предстательной железе. Получение некоторых образцов тканей, что мы можем исследование поможет нам понять, иммунный ответ, который генерируется ".

На пути к этой цели, исследователи будут продолжать изучать комбинации иммунотерапии или комбинации иммунотерапии и стандартные методы лечения.

"Мы считаем, что комбинированный подход позволит лучший клинический эффект," Доктор сказал Шарма. "Но то, что те комбинации, и как, чтобы дать им все еще необходимо изучить."

Для получения дополнительной информации свяжитесь с доктором Полом Кукуруза на 713-563-7208 или доктора Padmanee Шарма на 713-792-2830.
http://www2.mdanderson.org/depts/oncolog/articles/11/9-sep/9-11-1.html