Новое поколение лекарств ориентации G-белком рецепторы (GPCR)
2 августа 2009 По MD Беккер Партнеры

Гетеротримерные G-белком рецепторы (GPCR) являются крупнейшими семейству рецепторов клеточной поверхности (1) и играют важную роль в передаче сигналов снаружи внутрь клетки. GPCRs роль в физиологии клетки и патофизиологии хорошо документирована, как почти во всех физиологических функций зависит от GCPR сигнализации (1,2).
Активации ХВГФ является важнейшим шагом по которой клетка может реагировать на внеклеточные сигнал. Активация GPCR по агонистов приводит к конформационные изменения рецепторов и активации связанных белков G. Активный белок G приводит к возникновению и распространению сигнальные каскады, в результате чего рост клеток, подвижность, деление клеток, изменения в транскрипции генов и других клеточных ответов. Деактивация рецептор важный процесс, как агонистов связаны GPCRs специально отключена по G-белком рецептор киназы (GRKs), что приводит к набору arrestin и прекращения приема сигнала (3). Из-за их разнообразия в номер и сигнальных эффектов, GPCRs являются привлекательной терапевтической мишенью и представляют собой крупнейший класс лекарственных мишеней с более чем 40% от утвержденных FDA фармацевтическая (4).
Последние данные из нескольких лабораторий бросил вызов классической GPCR сигнализации модель активации агонистов приводит к белок G зависимым эффектом сигнализации (5-8). Чжай и др.. др. показали, что мутант ангиотензина II 1 типа рецепторов (AT1R), который был не в состоянии активизировать свои когнитивные белка G были различны вниз по течению сигнализации эффекты от дикого типа рецептора. Другие также показали, что GPCRs обладают уникальными свойствами сигнализации на основе конкретных ГРК и arrestin обязательными, снова не зависит от белка G. Эти новые GPCR сигнальные каскады называются G белка независимых GPCR сигнализации (9).
Терапевтические последствия для этих вновь открытых сигнализации свойства являются многочисленными, как GPCRs остаются крупнейшим класс лекарственных мишеней. Исторически сложилось, что фармацевтические компании осуществляется высокопроизводительного скрининга анализа соединений только по их способности вызывать зависимость белка G сигнала. Однако, так как последние исследования из точки, рецепторы способны активировать несколько ниже по течению сигнализации эффекты как через G белок зависимых и независимых путей. Таким образом, теоретически возможно разработать соединений ориентации GPCRs, что только избирательно активируют одну часть комплекса сигнального пути в то время как отключение другой, термин называется предвзятым агонизм (9).
Например, бета-блокаторы (ББ) и блокаторы рецепторов блокатор (АРБ) являются одними из первых линий терапии для лечения пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями (ССЗ). Несколько различных шариками и БРА существуют сегодня на рынке, различающихся по химическому строению и специфичность подтип рецептора еще не все работы по существу, блокируя активацию эндогенного агониста. Кроме того, оба этих препарата классы оказались безопасными и в некоторой степени эффективным при лечении сердечно-сосудистых заболеваний. Тем не менее, если препарат исследователи могут найти способы, чтобы блокировать неадекватные пути связаны с сердечно-сосудистых заболеваний и активировать другие защитные пути, есть огромный рынок для такого рода синергетический терапии.
Науки о жизни венчурные компании также отметили, потенциальное воздействие этих новых классов лекарств. Trevena Inc, компания лекарств ориентации GPCRs закрыты $ 24 млн. серии финансирования в марте 2008 Alta Partners, здравоохранения Ventures, New Enterprise Associates и партнеры Polaris Venture. Trevena разработала новую технологию скрининга наркотиков расследование последствий предвзятого агонистов в течение нескольких заболеваний, включая сердечную недостаточность и боли. Хотя развитие предвзятым агонисты через несколько лет с одобрения FDA, возможность активации конкретные сигналы вниз по течению, блокируя другие открывает возможность совершенно новый класс препаратов и новый набор инвестиционных возможностей.
Список литературы:
Premont РТ и др.. (2007). Физиологическая роль G-белком рецептор киназ и arrestins. Анну Rev Физиология 69: 511-34
Рорер Д.К., и др.. (1998). G-белком рецепторов: функциональные и механистического понимания в результате изменения экспрессии генов. Физиология Rev 78: 35-52
Мур CA, и соавт. (2007). Регулирование торговли на рецептор GRKs и arrestins. Анну Rev Физиология 69: 451-82
Eglen Р.М., и соавт. (2007). Новые понятия гуанин нуклеотидных-связывающий белок-связанные рецепторы (GPCR) функции и последствия для высокопроизводительного скрининга. Пробирной наркотиками Dev Радиотехника 5: 425-51
Вэй H, и др.. (2003) Независимый B-Arrestin2 и G белок-опосредованного пути для ангиотензина II активации внеклеточной регулируемой киназы 1 и 2. PNAS 100: 10782-10787
Wisler JW и соавт. (2007) уникальный механизм B-блокаторами действие: Карведилол стимулирует В-arrestin сигнализации. PNAS 104: 16657 - 16662
Дрейк MT и соавт. (2008) B-arrestin предвзятым агонизм на В2-адренергических рецепторов. JBC 283: 5669-5674
Zidar Д. А. и соавт. (2009) Селективный участие протеинкиназы G связанных рецепторов кодирует различные функции предвзятым лигандами. PNAS 106: 9649-9654
Rajagopal K, и др.. (2005) Когда 7 трансмембранных рецепторов не G-белком рецепторы. JCI 115: 2971 - 2974

http://lifesciencedigest.com/2009/08/02/new-generation-of-medicines-targeting-g-protein-coupled-receptors-gpcrs/