Страница 1
Это предварительная PDF соответствует статье как оказалось, с момента принятия. Полностью отформатированные
PDF и полный текст (HTML) версии будут доступны в ближайшее время.
Онколитических virotherapy в ветеринарной медицине: современное состояние и перспективы
Перспективы у псовых пациентов
Журнал Translational Medicine 2012, 10: 3
DOI: 10.1186/1479-5876-10-3
Sandeep С. Патил (sandeep.patil @ стад-mail.uni-wuerzburg.de )
Ивайло Gentschev ( ivaylo.gentschev @ mail.uni-wuerzburg.de )
Инго Нольте (ingo.nolte @ Тихо-hannover.de )
Григорий Огилви (gogilvie@aol.com )
Аладара А. Szalay (aaszalay@genelux.com )
ISSN 1479-5876
Тип статьи Обзор
Дата сдачи 13 октября 2011
Принятие дату 4 января 2012
Дата публикации 4 января 2012
Статья URL http://www.translational-medicine.com/content/10/1/3
Это рецензируемых статья была опубликована сразу после принятия. Она может быть загружена,
печатные и свободно распространяется на любые цели (см. ниже уведомление об авторских правах).
Статьи в JTM перечислены в PubMed и заархивированы в PubMed Central.
Сведения о публикации ваших исследований в JTM или BioMed Central журнал, перейдите на
http://www.translational-medicine.com/authors/instructions/
Сведения о других BioMed Central публикаций перейти к
http://www.biomedcentral.com/
Журнал Поступательное
Медицина
© 2012 Патил и др.;. Лицензиат BioMed Central ООО
Это открытый доступ статья распространяется по условиям лицензии Creative Commons Attribution ( http://creativecommons.org/licenses/by/2.0 ),
что позволяет неограниченное использование, распространение и воспроизведение на любом носителе, при условии, оригинальную работу правильно цитируется.
Страница 2
1
Онколитических virotherapy в ветеринарной медицине: современное состояние и будущие перспективы
собачьих пациентов
Sandeep С. Патил
1, §
, Ивайло Gentschev
1, 2, §
, Инго Nolte
3
Григорий Огилви
4, 5
И Аладара
А. Szalay
1, 2, 5, 6, 7 *
1
Кафедра биохимии Университета Вюрцбурга, D-97074 Вюрцбург, Германия
2
Genelux Corporation, Сан-Диего научного центра Сан-Диего, Калифорния, США
3
Малые клиники животных, Университет ветеринарной медицины, D-30173 Hannover, Германия
4
Ангел Уход Cancer Center, штат Калифорния ветеринарных специалистов, Карлсбад, Калифорния, 92008, США
5
Отдел радиационной онкологии, Moores Cancer Center, Университет Калифорнии, Сан-
Диего, 3855 медицинских наук диск # 0843, Ла-Хойя, Калифорния 92093, США
6
Рудольф Вирхов Центр экспериментальной биомедицины Университета Вюрцбурга, D-97078
Вюрцбург, Германия
7
Институт молекулярной биологии инфекции, Университет Вюрцбурга, D-97078 Вюрцбург,
Германия
§
Авторы способствовали в равной степени
* Переписку:
Аладара А. Szalay, Genelux Corporation, Сан-Диего научного центра, 3030 Банкер Хилл-стрит,
Сан - Диего, Калифорния 92109. США. Тел: +1-858-483-0024, факс:. +1-858-483-0025; Адрес электронной почты:
aaszalay@genelux.com
Страница 3
2
Адреса электронной почты:
Sandeep С. Патил: sandeep.patil @ стад-mail.uni-wuerzburg.de
Ивайло Gentschev: ivaylo.gentschev @ mail.uni-wuerzburg.de
Инго Нольте: ingo.nolte @ Тихо-hannover.de
Григорий Огилви: gogilvie@aol.com
Аладара А. Szalay: aaszalay@genelux.com
Страница 4
3
Абстрактный
Онколитических вирусы относятся к тем, которые в состоянии устранить злокачественные опухоли прямой адресности и
лизис раковые клетки, оставляя незлокачественные тканей целыми и невредимыми. Несколько онколитических вирусов
в том числе штаммов аденовируса, вируса собачьей смуты и штаммов вируса вакцины были использованы
для собачьей терапии рака в доклинических исследованиях. Однако, в отличие от исследований на человеке,
клинических испытаний с онколитических вирусов для собачьего онкологических больных не было зарегистрировано.
«Идеального» вирус еще не были идентифицированы. Этот обзор посвящен перспективным использование
онколитических вирусов в лечении собачьих опухолей - знания, которые, несомненно,
способствовать развитию онколитических вирусных агентов у псовых терапии рака
будущем.
Ключевые слова: рак; собачьей терапии рака; онколитических вируса; онколиз; молекулы-мишени,
комбинационная терапия
Страница 5
4
1. Введение
Рак является самой распространенной причиной естественной смерти у собак и эндемичных в обоих
развитых и развивающихся стран [1, 2]. Заболеваемость раком в диапазоне от 1 до 2% в
собачьего населения и в настоящее время приходится около половины всех случаев смерти у собак старше 10
лет [1, 3]. Основных методов лечения рака включают собачьей хирургии, лучевой
терапии, химиотерапии, гипертермии и фотодинамической терапии. Как стандартная терапия
Обычно паллиативного в собачьей рака, есть прекрасная возможность оценить альтернативные
подходы.
Перспективным терапевтическим подходом является онколитических virotherapy. Онколитических вирусов
избирательной инвазии, репликации и убивать раковые клетки, оставляя здоровые клетки нетронутыми. Доказательства
, что вирусы могут быть полезны в деле искоренения рака существует с начала ХХ
века [4, 5]. Эти ранние открытия привели к тестированию из нескольких вирусов против
рака в обоих доклинических и клинических условиях в течение 1950 и 1960 [6]. Элис Мур
был первым ученым, чтобы проверить онколитических virotherapy в животных моделях. Работа с Русского
Дальний Восток вируса клещевого энцефалита, полная регрессия была достигнута в некоторых случаях мыши
саркома 180 - первая модель животного, чтобы продемонстрировать полный регресс через вирусные онколиз
[7]. Однако в течение последних 15 лет многочисленные сообщения подтвердили, что интратуморально
или системно доставлены вирусов, таких как вирус болезни Ньюкасла (NDV) [8], реовирус [9],
лентивирус [10], вирус простого герпеса (ВПГ) [11], энтеровирус [12], Синдбис вируса [13], Семлики
Лесные вируса [14] Сенека долине вируса [15], аденовирус [16], вирус коровьей оспы [17], миксомы [18]
и raccoonpox вируса [19] может отображать противоопухолевую активность в различных животных моделях (для
Более подробный список онколитических читателей вирусы направлены на [20-22]). Несколько онколитических вирус
(OV) платформ (вирус простого герпеса, вирус коровьей оспы, Сенека долине вирусов и реовирус) являются
в настоящее время или ввести III фазы клинические испытания на человеке. Кроме того, в Китае онколитических
Страница 6
5
аденовирус H101 был одобрен для лечения пациентов с человеческой головы и шеи
раком с 2005 года [23].
Тем не менее, в настоящее время использование онколитических virotherapy в ветеринарной медицине далеко от реальности
и многообещающие результаты лаборатории должны быть переведены на улучшение клинических исходов. Это
обзоре описаны наиболее распространенные классы онколитических вирусов для собачьей терапии рака, и
фокусируется на том, как эти вирусы можно манипулировать для того, чтобы цели, расширить и
разрабатывать свои цитолитического свойствами для лечения собак рака.
2. Онколитических Virotherapy для собак рака
Онколитических вирусов, таких как различные человеческие и собачьи аденовирусы, чумы плотоядных
Вирус (CDV) и штаммов вируса коровьей оспы были preclinically проверены на собачьих рака
терапии.
Аденовирусы средних (90-100 нм), nonenveloped icosohedral вирусов
содержащие двухцепочечной ДНК. Они хорошо характеризуется на онколитических терапии в
люди и имеют способность инфицировать широкий диапазон ячеек межвидовой [24, 25]. Эти
вирусов ограничены раковых клеток на уровне репликации и, следовательно, называется условно
репликации аденовирусов (CRAds). Е1А и E1B гена регионах дикие аденовирус типа
удалением в целях репликации вируса, компетентные в тех клетках, в которых PRB путь или p53
апоптоза путь неисправен [26]. Более того, механизмы контроля, которые были добавлены к
аденовирусы для обеспечения раковых клеток специфику, и вооружение вируса с самоубийством генов
Также были изучены для улучшения терапевтического эффекта [27]. Аденовирусы также испытания в
терапевтических средств для собачьего рака. Человек аденовирус 5 было показано, что продуктивно
размножаться в собачьей остеосаркома и собак клетки молочной железы рак [28]. Кроме того,
Страница 7
6
собачьего аденовируса 2 (CAV-2), транскрипционно ориентированы на собачьих клеток остеосаркомы по
вставки остеокальцина промоутер, был испытан в качестве терапевтического средства для собачьего остеосаркома. Как
этот промотор активен только в клетках остеосаркомы и не проявляют активности в других собачьих, не
опухолевых клеток, CAV-2 с промоутером остеокальцина показал ограничено репликации в собачьей
остеосаркома клеток [29]. Этот модифицированный аденовирус собачьей убит собачьих клеток остеосаркомы в
культуре клеток и показали положительное терапевтическое действие при ксенотрансплантата модели [30]. Более того,
Администрация CAV-2 к нормальной собаки показали никаких серьезных признаков вируса связана токсичность
[29]. Постановка на охрану аденовирусных векторов дало многообещающие результаты в собачьей злокачественные
случаев меланомы. Внутриопухолевые инъекции этого аденовирусных вектора с CD40 лиганд
(AdCD40L) показал, торможение прогрессирования опухоли и метастазы в двух собачьих злокачественные
случаев меланомы. Кроме того, инъекции AdCD40L были безопасны и никаких признаков системной токсичности
наблюдались в собачьих пациентов протяжении периода лечения [31]. Расширение таких
исследований для клинических испытаний в собачьей населения, скорее всего, обеспечит лучшее понимание
онколитических свойствам, безопасности и терапевтической эффективности аденовирусы.
Собак вирус смуты (CDV) является окутана вирус с одноцепочечной РНК
генома семейства Paramyxoviridae [32]. Это morbillivirus и обладает
много общего с человеческим вирусом кори (MV), включая ее клинические исходы [33].
Клинические последствия CDV и М. В. включают глубокое подавление иммунитета и
лимфопения. Интересно, что регресс болезни Ходжкина наблюдается у детей после
М. В. одновременных инфекции [34, 35], которые побудили рассмотрение вопроса об использовании ослабленного
CDV для лечения собачьих лимфомы. Более того, CDV связывается с клеточным рецептором,
Сигнализация лимфоцитов молекул активации (SLAM или CD150) [36, 37]. Собаки лимфоидной
клеточных линий и В и Т-лимфоцитов создан от собак с лимфомой, как было показано
выразить CD150 рецепторов. Ослабленные CDV была протестирована на онколитических собственности в
Страница 8
7
клеток лимфомы и был в состоянии заражать и вызывать апоптоз в этих клетках. [33] Это может
Поэтому быть использован для лечения пациентов собачьих лимфомы.
Кроме того, ряд доклинических и клинических исследований вирус коровьей оспы (VACV) помогли
, чтобы определить его онколитических собственности. VACV является членом семьи характеризуется poxvirus
на двухцепочечной ДНК генома [38, 39]. Это было первое широкое применение вакцины (в более чем 200
миллионов человек), в результате ликвидации оспы во всем мире, и поэтому так много известно
о его профиль безопасности [40]. Два онколитических штаммов вируса коровьей оспы, а именно, JX-594 (Jennerex
Biotherapeutics, Inc США) и GLV-1h68 (Genelux Corporation, США), показали,
перспективные доклинических данных и в настоящее время проходит клинические испытания на людях [17, 41, 42].
JX594 построить на основе тимидинкиназы (ТК) геном штамма удален основе
Wyeth процедить и выражает GM-CSF и бета-галактозидазы (LacZ) [43]. GLV-1h68
(Деноминированных как GL-ONC1, когда производится по GMP условиях) был разработан на
базе штамма Листер и осуществляет последовательностей генов для слитый белок Renilla
люциферазы и зеленый флуоресцентный белок (GFP-Ruc), LacZ и бета-глюкуронидазы (GusA)
[17]. Кроме того, GLV-1h68 был предложен для лечения собак молочных
аденома и рак [44, 45]. Эффект от этого вируса изучался в пробирке в собачьей
молочных MTH52c рак линии и собак молочной линии клеток аденомы и ZMTH3
В ксенотрансплантата моделей в обнаженном мышей. Эти исследования показали, что GLV-1h68 могли эффективно
заражают, репликации и уничтожить в собачьей клетки молочной железы MTH52c карциномы и собак
Аденома молочной ZMTH3 клеток в культуре. Кроме того, в обоих случаях, значительное
торможение роста опухоли и повреждение опухолевой ткани наблюдалось после системного
Администрация GLV-1h68 в опухолевых подшипник голым мышам [44, 45]. Кроме того,
возможность локализовать GLV-1h68 вирусов через оптических изображений могут быть использованы в метастазов
обнаружения [46]. Более того, онколитических штамм вируса коровьей оспы LIVP 1.1.1 эффективно убивает
собачьей мягких тканей саркома клеток (Gentschev я и др.. др.., представленный). В этом самом недавнем исследовании,
Страница 9
8
системное введение LIVP 1.1.1 вирус, новый вариант изолированы от дикого типа LIVP
напряжение (Chen и др.. др., неопубликованные данные), привело к значительному торможению роста и регрессии
Опухоли у собак модель ксенотрансплантата мыши саркома (Gentschev я и др.. др. представлено).
LIVP 1.1.1 опосредованной терапии был также показано, что достаточным для долгосрочного выживания
саркомы мышей и привело к почти полной регрессии опухоли.
Другие poxviruses также были изучены как онколитических агентов для собачьих опухолей. Предварительно
клинических исследований с рекомбинантной канарейка оспы (ALVAC), выражающая интерлейкина 2 имеют
показали полезность этих векторов в обеспечении противоопухолевой активностью [47]. На основании этих
результаты, эффект ALVAC была также проанализирована клинически в собачьей больных раком.
Внутриопухолевые администрации этого рекомбинантного poxvirus у собак с меланомой выявлены
локализованные распределения вируса в опухолевой ткани [48]. Более того, ALVAC вакцины против
Вирус собачьего смуты (RECOMBITEK rDistemper, Merial, США), была одобрена
Министерство сельского хозяйства США и было продемонстрировано, чтобы быть безопасным и эффективным в профилактике заболеваний в практическое
использования в полевых условиях. Однако Есть нет данных о противоопухолевой эффективности ALVAC в собачьей
пациентов. Для более подробный обзор, характеристики нескольких онколитических вирусы
перечисленных в таблице 1.
3. Текущие и будущие вызовы онколитических Вирусный терапии для собак Раки
Несмотря на обнадеживающий прогресс в области онколитических антиретровирусной терапии, несколько
Ограничения остаются в развитии идеального О.В. в том числе избирательного выбора OVS к
опухолевой ткани, относительно бедных вирусов распространилась по всему твердых тканей опухоли, неэффективные вирусного
репликации в иммунокомпетентных хостов и невыгодные отношения между анти-вирусные и анти-
опухолевого иммунитета. Некоторые стратегии для преодоления этих ограничений в настоящее время
Страница 10
9
исследованы. Основные стратегии включают в себя совершенствование существующих онколитических вектор
системы или с помощью комбинации онколитических вирусов с существующими клиническими методами или агентов
для синергетического и / или добавки противоопухолевого ответа. Онколитических virotherapy у псовых рака
все еще ​​находится в зачаточном состоянии, однако, захватывающие достижения в этой новаторской подхода
ожидалось. Этот роман терапия имеет свои недостатки, которые необходимо устранить в целях повышения эффективности,
безопасности и клинической применимости. Обзор некоторых проблем и решений
описаны здесь.
3,1 избирательного выбора онколитических вируса опухолевой ткани
Основными предостережение для широкого клинического использования virotherapy в собачьей рака является
обеспечения того, чтобы вирусы не причиняют вреда нормальным клеткам. Некоторые вирусы, как НДВ, реовирус, везикулярного
стоматит вирусом (ВВС), вирус кори и другие природные опухоли тропизм [49-52].
Тем не менее, более глубокое понимание молекулярных событий, вирус-клетка взаимодействий в последние годы
позволило дизайн генной инженерии вирусов, предназначенных для выбранной молекулы или
сигнальные пути, такие как p16, p21 p53, ИФН пути, PTEN, EGFR, VEGFR, STAT3,
HSP70, анти-апоптоза или гипоксии. Аденовирусы и вирусы вакцины направлены на человека
раковые клетки, используя преимущества этих дефектных путей. Аденовирусы предназначены для
цель человеческих раковых клеток мутировали для супрессоров опухолей р53 белка. Вирусный белок
кодируется E1 регионе диких аденовируса типа связывает и инактивирует р53, что позволяет
Репликация вируса в нормальных клетках [53]. Потому что опухолевые клетки не хватает функциональный ген р53
не в состоянии подавить репликацию мутантных аденовирусы, E1 генов удален аденовирусы имеют
снижение способности к репликации в нормальных клетках и сохранил репликации в опухолевых клетках
[26]. Собаки белков семейства р53 имеют биологическую активность похожи на своих человеческих
коллегами [54], с более чем 85% сходства последовательности гена. Кроме того, мутации р53
В собачьих опухолей расположены в пределах экзонов, аналогичные сообщили в генах человека [55],
и мутации в области сохраняется p53-видимому, играют важную роль в молочной
Страница 11
10
канцерогенеза у человека и собак [56]. Как и в опухолях человека, p53 ген мутировал
в нескольких собачьих рака, включая остеосаркомы [57], опухолей молочной железы [58] и желудка
карциномы [59]. Все эти моменты позволяют предположить, что у псовых и человека белок р53 имеет аналогичные
биологических функций, которые могут быть полезны при проектировании лучше терапевтических методик против
собачьи раком. Таким образом, онколитических вирусов, особенно аденовирус, может определенно быть направлены на
собачьей раковых клеток за счет использования дефектных пути p53. В другом примере,
VACV мутантов с делецией тимидинкиназы гена (ТЗ) и / или вакцинного фактора роста
гена (VGF) значительно продвинулись в доклинических и клинических исследований, для опухолей человека [60, 61].
Эти мутанты растут выборочно в раковых клетках с высоким уровнем сотовой тимидинкиназы
(ТЗ), и конститутивно активированный EGFR / Рас-сигнального пути ком дополняет потери
вирусных генных продуктов [62]. Кроме того, опухолевые клетки выделяют фермент ТК в обращении,
вероятно из-за нарушения мертвые или умирающие клетки опухоли [63]. Увеличение сывороточной активности ТК
наблюдался в различных собачьих злокачественных новообразований, как лимфома [63, 64], лейкемии [65] и
ангиосаркома [66], предполагая возможную цель для направления Vaccinia вируса опухоли
ткани. Кроме того, ч igher выражение EGFR в молочных [67], глиомы [68], гепатоцеллюлярной
карциномы [69] и злокачественные эпителиальные опухоли носовой [70] собачьего происхождения тесно параллели
, что человеческих опухолей одного и того же типа и гистологического класса. Высокие уровни EGFR и ТЗ в
различных собачьих рака могут быть основой повышения репликации вируса коровьей оспы в собачьей
раковые клетки.
Для дальнейшего повышения тропизм вируса коровьей оспы в человеческих раковых клеток, и Кирн
коллеги удалили ген B18R, который кодирует белок, который нейтрализует типа я интерферонов
(ИФН), производя очень опухолеспецифические онколитических вируса коровьей оспы [71]. ИФН относятся к группе
выделяемые цитокины, которые оказывают влияние на плейотропных важные функции клетки, включая сотовые
Распространение и модуляция иммунной системы [72, 73]. Система ИФН также выступает посредником
Первая линия сотовой антивирусные реакции. Интересно, что около 70-75% раковых клеток
Страница 12
11
дефекты пути ИФН [74]. Мутация в гене B18R позволяет вируса коровьей оспы, чтобы
избирательной инвазии (раковые) клетки с дефектами в своих ответах ИФН, но не нормальных клеток с
нетронутым ответы ИФН. В этом контексте, собачьи на раковые клетки с дефектами системы ИФН может
оптимальные цели OVS, которые используют такие дефекты, чтобы поддержать их собственные репликации.
Множество других стратегий, таких как трансдукции таргетинга, которые используют условно
репликацию вирусов, например, собачьего аденовируса [30] и транскрипционной таргетинг, который включает в себя
использование конкретных промоутеров [29], может также помочь в избирательного выбора онколитических вирусов
раковые клетки.
3,2 распространения вирусов онколитических всей опухолевой массы
Еще одной проблемой для эффективного онколитических virotherapy является относительно бедной проникновения
вируса всей массы твердых опухолей. Как отмечается в человеческих раковых заболеваний, медленное распространение
вируса в твердые опухоли могут быть ограничения и определяет исход лечения [75]. Медленным
вирусной распространения в солидных опухолей могут быть связаны с относительно большой размер OVS (например, вокруг
200 нм от вируса вакцины и около 90 нм для аденовирус). В последнее время Альтомонте и соавт.
показал, что одной аминокислоты модификации кислоты в слитый белок НДВ значительно улучшилась
fusogenicity из рекомбинантных вирусов, что приводит к повышению опухоли убийства ячейки
через формирование крупных мульти-ядерные синцитий и распространения вируса на протяжении
опухолевой массы [76].
Внутриопухолевые распространение и эффективность ОВС были также улучшены протеазы или
гиалуронидазы опосредованной переваривания опухоли внеклеточного матрикса (ECM) [77-82]. Структурные
компонентов опухоли ECM, такие как коллаген и протеогликаны, как было показано, препятствующих
распределение больших терапевтических молекул и вирусов [82]. Таким образом, деградация
Страница 13
12
внеклеточного матрикса с О. В. выражения матрицы протеазы и коллагеназы могут быть полезны
стратегии для достижения противоопухолевого эффекта у человека и собак.
3,3 Оптимизация репликации вируса в иммунокомпетентных хостов
Иммунный ответ против вируса предположительно предел текущей вирусной репликации в
иммунокомпетентных собак. В связи с этим высокий уровень уже существующий иммунитет к родительским
вирусы в собачьей популяции может ограничить использование онколитических вирусов для лечения рака.
Роль вирус-нейтрализующих антител после внутривенного введения еще предстоит
определены. Использование не связанных между собой вирусы из разных хостах, таких как вакцины для собак рака,
может решить эту проблему уже существующих иммунитет. Тем не менее, перевозчик ячейке на основе терапии также
при условии, многообещающие результаты бежать уже существующий иммунитет [83]. В этой связи несколько типов
клеток, таких как клетки иммунной системы [84-86], стволовых клеток [84, 87, 88] и опухолевых клеток [89, 90] были
успешно используются в качестве носителей онколитических вирусов к опухолям. Конкретные доставки к опухолям
и бежать из уже существующих противовирусный иммунитет увеличился эффективных локальных вирусных дозы
опухолевой ткани и тем самым повысить онколитических эффекты [90-92]. Тем не менее, механизмы
конкретные самонаведения носителя клетки опухоли в настоящее время неизвестны.
В недавнем исследовании, собачьи клетки остеосаркомы лечение с помощью репликации селективного собачьей
аденовирус (OCCAV) были использованы в качестве носителя транспортные средства для уклонения от уже существующих нейтрализации
антител против аденовируса. Системная противоопухолевой активности OCCAV, даже в присутствии
аденовирус нейтрализующих антител, предлагает перспективный подход к уклониться от уже существующих
иммунитета против вирусного вектора [93].
Эффективность репликации О.В. в опухолевых подшипник иммунокомпетентных собаки могут быть
расширение с помощью различных средств, таких как сочетание Виро-с химио-[94] или лучевой
терапии [95] или совместное использование различных онколитических вирусов [96].
Страница 14
13
3.4 Наращивание противоопухолевого иммунитета и / или борьбы с опухолью Воздействие OVS от вирусов
интегрированные гены
Некоторые стратегии были разработаны для достижения лучших противоопухолевой иммунитет
и / или противоопухолевого эффекта после лечения рака ов. Одна стратегия включает в себя интеграцию
гены, кодирующие либо белков с иммуномодулирующим функций, таких как цитокины или
хемокинов, или опухолью антигенов (ТАА). Тем не менее, оптимальный баланс между
анти-вирусных и противоопухолевых иммунных реакций, имеет решающее значение для успеха этих рака
терапии у иммунокомпетентных пациентов.
Другой стратегией для повышения опосредованного О. В. противораковой активностью ориентирована
опухоль микросреде с тиражирование OVS. Одним из перспективных целевых вот опухоль
неоангиогенеза. В последнее время Брайтбах и колледжей показали, что VSV непосредственно заражает
и разрушает сосудистую сеть опухоли в живом организме, оставляя нормальные сосудистой нетронутыми [97]. В
Кроме того, вооруженные онколитических вирусов может также предотвратить неоангиогенеза, что приводит к раковой клетке
некроз. Фактор роста эндотелия сосудов (VEGF) является белок, который играет ключевую роль в
ангиогенез в опухоли [98]. Вирус коровьей оспы кодирования анти-VEGFR-1 белка уменьшается
неоангиогенеза в опухоли и подавляет рост опухолей [99]. Кроме того, блокировка
VEGF показала повышенную активность противоопухолевого в модель человека ксенотрансплантата где вакцинией
Вирус был вооружен анти-VEGF-антител [100]. Как видно на человеческих опухолей, значительного
выражением VEGF расширение кровеносных сосудов в собачьих опухолей молочной железы [101]. Кроме того,
повышение уровня VEGF-2 были обнаружены в собачьей внутричерепных менингиом [102],
аденокарциномы молочной [103], мастоцитомы [104], мачты опухолей [105], и мягких тканей
Саркома [106]. Экспрессия VEGF в различных собачьих рака доказывает свою роль в собачьей
Страница 15
14
ангиогенез в опухоли. Таким образом, вирусы онколитических вооруженный анти-VEGF-агенты будут возможны
терапевтический подход для собачьего рака.
Наконец, противоопухолевую активность OVS также может быть улучшена путем выражения
пролекарство-превращающего ферменты способны производить токсичные продукта в опухолевой ткани.
Рекомбинантный онколитических вирусы были использованы для выражения самоубийство генов, которые преобразуют про-
наркотиков, в токсичный препарат в опухоль. Нитро-редуктазы, фермента из E. палочки приводит к снижению
неактивных пролекарством CB1954 способствовать гибели клеток в раковые клетки кошачьих [107] Кроме того, 5. -
Фторурацил является пиримидиновых аналоговых широко используется в собачьем химиотерапии рака. Бактериальный
и / или дрожжей цитозин дезаминазы (CDase) является хорошо характеризуется ферментом пролекарство системы, которая
преобразует 5-Fluorocytosine до 5-Фторурацил что в дальнейшем приводит к клеточного цикла и
апоптоза приводит к улучшению эффектов противоопухолевого [108]. Таким образом, OVS вооруженный
nitroreductase или цитозин гена дезаминазы в сочетании с пролекарства могут синергично
уничтожить собачьей раковых клеток.
4. Сочетание онколитических Вирусы с традиционной терапией рака у собак
Один из способов увеличить эффективность вирусных онколиз является сочетание генетически
инженерии репликации вирусов компетентные со стандартными противораковые методы лечения, такие как химио-
и лучевой терапии.
Несколько доклинические и клинические исследования показали, что сочетание онколитических вирусов и
Лучевая терапия может достичь дополнительных или синергический противоопухолевый эффекты в пробирке и в
естественных исследований [109]. Экспериментальные данные показали, что ионизирующее излучение может также
повышение вирусной репликации и онколиз в облученных опухолей.
Страница 16
15
В последнее время сочетание онколитических virotherapy с химиотерапией, показал, что
использование этих двух терапий с очень различными противоопухолевыми механизмов может также привести к
синергетического взаимодействия [110]. Поэтому сочетании с лучевой или химиотерапии может быть
Ключ к оптимизации онколитических вирусной терапии у собак.
5. Идеально онколитических Касперского для собак лечению рака
Улучшение репликацию вирусных системах для собачьего лечения рака постоянно
не достигнута, и многие вирусы потенциально полезных для ориентации собачьей раковых клеток.
Тем не менее, важный вопрос, который до сих пор вызывает спор ", какой вирус лучше"? Несколько
характеристики онколитических вирусов для человека лечения рака были описаны ранее
[111, 112]. Есть никаких серьезных изменений, насколько характеристики идеального онколитических вирусов
у псовых рака. Идеальный онколитических вирус должен продемонстрировать следующие характеристики:
1. Эффективное, безопасное и полное разрушение опухолевой ткани.
2. Селективный репликации в собачьей раковых клеток.
3. Сопротивление уже существующих иммунитета в собачьей популяции.
4. Выявление сильный иммунный ответ против опухолевых клеток.
5. Распространение с дефицитом (безопасное) у пациентов с иммунодефицитом.
6. Эффективное разрешение от тела предотвращения скрытой или рецидивирующие инфекции.
7. Нет интеграции вирусного генома в собачьем геноме.
8. Легко спроектирован, чтобы выразить противоопухолевых агентов.
Страница 17
16
9. Большой рекомбинантный ген грузоподъемности.
10. Экономическая эффективность и экономичность для широкого использования в собачьей больных раком.
11. Легко контролировать в отношении успешной колонизации опухолей.
Многие перспективные онколитических вирусы разрабатываются с убедительными результатами в
доклинических испытаний. Тем не менее, маловероятно, что вирус будет обладать всеми критериями «идеального»
онколитических вируса. По нашему мнению, вирус коровьей оспы и аденовирус штаммов выставку несколько
характеристики идеального О.В. и показать наиболее перспективные результаты в доклинических исследованиях. В
Таким образом, похожи на человеческие больных раком, OVS, кажется, перспективны для лечения собак
рак.
6. Перевод онколитических Virotherapy от собаки к человеку и обратное
Собаки рака имеют много общих черт с опухолей человека, включая гистологическое
внешний вид, опухоли генетики, молекулярные мишени и реагирования на традиционную терапию [113 -
116]. У обоих видов опухолей инициации и прогрессировании находится под влиянием подобных факторов, как
возраста, питания, пола и воздействия окружающей среды [117, 118]. Выставка собак столь же разнообразны, как рак
наблюдаемых у людей. Это сходство еще более видел в развитии терапии.
Кроме того, канцерогенеза и опухолевой биологического поведения у собак имеют больше возможностей в
общего с людьми, чем с лабораторными грызунами [119]. Несмотря на свидетельства о онколитических вирус
эффективность в мышиных моделях рака, многие вирусы, сбой в человеческом испытания из-за неприемлемых
токсичности или недостаточной эффективности [120]. Некоторые штаммы онколитических вирусов, таких как человеческий аденовирус
и вирус коровьей оспы вообще не продуктивно размножаться в клетках мыши. Таким образом, некоторые
разрешительной раковые клетки выращивают в иммунокомпетентных животными для изучения репликации вируса
[121, 122]. Тем не менее, искусственное создание таких опухолей, как ксенотрансплантаты подкожной
Страница 18
17
вызывает сомнение в том, насколько хорошо эта модель имитирует их естественные человеческие аналоги. Таким образом, домашнее животное
Собаки с опухолями необходимы модели, чтобы продемонстрировать эффективность OVS для опухолей человека.
Альтернативным подходом может быть использование конкретных видов вирусов в их естественной среде принимающей
системы. Например, применение собак 2 аденовирус в остеосаркома собака показала,
для решения этой проблемы опухолевого настройки, эффективную репликацию вируса и онколиз [30]. В этом
случае, собачьи остеосаркома напоминает человека osteaosarcoma на нескольких уровнях, включая
гистопатология и метастатических поведения [123]. Тем не менее, Клык аденовирус 2 акции
сходства с человеческим аденовирусы, которые используются как онколитических агентов для человека
остеосаркома. Данные этих исследований, являются более надежными и могут быть полезными в проектировании
клинические испытания на человеке. Однако, насколько ветеринарной медицине обеспокоен, развитие
онколитических virotherapy рака лечить собачьи пациентов имеет первостепенное значение. Многие из
варианты лечения, используемых в ветеринарии напоминают протоколы, используемые для лечения рака у человека
пациентов. Кроме того, публичный релиз почти 99% собачьего генома последовательности при условии,
окно возможностей, чтобы расширить сферу сравнительной онкологии. Сравнение собачьей
геномных последовательностей с геномом человека показывает, что около 19000 генов, определенные в
Собака матч аналогичные или ортологичных генов в геноме человека [124]. Принимая во
рассмотрение значения сравнительной онкологии, данные, полученные из человеческих клинических испытаний
может быть эффективно переданы клыками.
7. Выводы
Собаки опухоли комплекс организаций, которые продолжают бросать вызов современной ветеринарной
медицины для разработки более надежных методов лечения рака. Области онколитических virotherapy является
расширение и вирусы продолжают держать обещание, как эффективного терапевтического подхода для
опухолей человека. Как и в людях, онколитических репликации вирусов на сайт целевых и распространения
Страница 19
18
внутри опухоли лизировать опухолевые клетки ведет к снижению опухолевой массы у собак. Однако
исследования онколитических вирусов для собачьего лечения рака ограничены. Пока не ясно из прошлого
исследований или от текущих договоренностей потенциальных онколитических вирусы, которые вирус не будет
«Лучший» у псовых лечения рака. Тем не менее, доклинические исследования с осповакцины и
аденовирус для собачьей терапии рака при условии значительных результатов, которые должны разведки в
собачьей клинических испытаний. Аналогичным образом, терапевтический потенциал выражение трансгена из этих вирусов
, скорее всего, также должны быть разработаны. Вооруженные терапевтические вирусы или генной инженерии
Вирусы представляют собой очень привлекательный опухоли таргетинга подход и новые возможности
генерировать средства, которые потенциально могут вылечить собачьей рака. Кроме того, изучение собак
рак, скорее всего, получить ценную информацию, которая отличается от генерируемых в исследованиях
грызунов рак в одиночку. Важности этой возможности должны быть рассмотрены для
разработка эффективных онколитических терапии у псовых, а также человеческих пациентов рака.
Есть надежда, что коллективные усилия будут способствовать развитию эффективной и безопасной
вирусов для человека и собачьей терапии рака.
Страница 20
19
Список сокращений, используемых
CDase -cytosine deaminase, CDV - Canine distemper virus, ECM - extracellular matrix,
EGFR - Epidermal Growth Factor Receptor, GM-CSF - Granulocyte Macrophage Colony
Stimulating Factor, GusA - beta-glucuronidase, HSP70 - Heat Shock Protein 70, HSV -
herpes simplex virus, IFNs - interferons, LacZ - beta-galactosidase, Ruc-GFP - Renilla
luciferase-green fluorescent protein, LIVP - Lister strain of vaccinia virus, MV - Measles
virus, NDV - Newcastle Disease Virus, OV- oncolytic virus, pRb pathway - retinoblastoma
protein pathway, PTEN - phosphatase and tensin homologue deleted on chromosome 10,
STAT3 - Signal Transducer and Activator of Transcription 3 (gene), TAA - tumor associated
antigens, tk - thymidine kinase gene, Ras - extracellular signal-regulated kinase, USDA -
United States Department of Agriculture, VACV - vaccinia virus, VEGF - Vascular
endothelial growth factor, VGF - Vaccinia Growth Factor,
Competing interests
I. Gentschev and AA Szalay have interests in developing vaccinia virus as an oncolytic
virus with Genelux Corporation, San Diego, USA. This work also was supported in part by
grants from the Research and Development Division of Genelux Corporation, San Diego,
USA. The funders had no role in study design, data collection and analysis, decision to
publish, or preparation of the manuscript.
Authors' contributions
SSP and IG critically reviewed the literature for the review. SSP, IG, IN, GO and AAS
participated in conceiving the review and writing the manuscript. All the authors read and
approved the final manuscript.
Страница 21
20
Благодарности
We like to thank J. Stritzker, Q. Zhang, NG Chen, YA Yu and A. MacNeill for providing
unpublished data to the authors and J. Stritzker, D. Haddad and B. Minev for critical reading
of the manuscript. The original studies of I. Gentschev, I. Nolte and AA Szalay presented in
this review were funded by Genelux Corporation, San Diego, USA. SS Patil is a graduate
fellow and supported by a grant of the German Excellence Initiative to the Graduate School
of Life Sciences, University of Wuerzburg.
Страница 22
21
Ссылки
1.
Merlo DF, Rossi L, Pellegrino C, Ceppi M, Cardellino U, Capurro C, Ratto A, Sambucco PL,
Sestito V, Tanara G, Bocchini V: Cancer incidence in pet dogs: findings of the Animal Tumor
Registry of Genoa, Italy. J Vet Intern Med 2008, 22: 976-984.
2.
National Canine Cancer Foundation. http://wwwwearethecureorg/ .
3.
Kelsey JL, Moore AS, Glickman LT: Epidemiologic studies of risk factors for cancer in pet
dogs. Epidemiol Rev 1998, 20: 204-217.
4.
Southam CM, Moore AE: Clinical studies of viruses as antineoplastic agents with particular
reference to Egypt 101 virus. Cancer 1952, 5: 1025-1034.
5.
Sinkovics JG: Viral oncolysates as human tumor vaccines. Int Rev Immunol 1991, 7: 259-287.
6.
Vaha-Koskela MJ, Heikkila JE, Hinkkanen AE: Oncolytic viruses in cancer therapy. Cancer Lett
2007, 254: 178-216.
7.
Moore AE: The destructive effect of the virus of Russian Far East encephalitis on the
transplantable mouse sarcoma 180. Cancer 1949, 2: 525-534.
8.
Phuangsab A, Lorence RM, Reichard KW, Peeples ME, Walter RJ: Newcastle disease virus
therapy of human tumor xenografts: antitumor effects of local or systemic administration.
Cancer Lett 2001, 172: 27-36.
9.
Hirasawa K, Nishikawa SG, Norman KL, Coffey MC, Thompson BG, Yoon CS, Waisman DM,
Lee PW: Systemic reovirus therapy of metastatic cancer in immune-competent mice.
Cancer Res 2003, 63: 348-353.
10.
De Palma M, Venneri MA, Naldini L: In vivo targeting of tumor endothelial cells by systemic
delivery of lentiviral vectors. Hum Gene Ther 2003, 14: 1193-1206.
11.
Fu X, Zhang X: Delivery of herpes simplex virus vectors through liposome formulation. Mol
Ther 2001, 4: 447-453.
12.
Shafren DR, Au GG, Nguyen T, Newcombe NG, Haley ES, Beagley L, Johansson ES, Hersey P,
Barry RD: Systemic therapy of malignant human melanoma tumors by a common cold-
producing enterovirus, coxsackievirus a21. Clin Cancer Res 2004, 10: 53-60.
13.
Tseng JC, Levin B, Hurtado A, Yee H, Perez de Castro I, Jimenez M, Shamamian P, Jin R,
Novick RP, Pellicer A, Meruelo D: Systemic tumor targeting and killing by Sindbis viral
vectors. Nat Biotechnol 2004, 22: 70-77.
14.
Vaha-Koskela MJ, Kallio JP, Jansson LC, Heikkila JE, Zakhartchenko VA, Kallajoki MA, Kahari
VM, Hinkkanen AE: Oncolytic capacity of attenuated replicative semliki forest virus in
human melanoma xenografts in severe combined immunodeficient mice. Cancer Res 2006,
66: 7185-7194.
15.
Reddy PS, Burroughs KD, Hales LM, Ganesh S, Jones BH, Idamakanti N, Hay C, Li SS, Skele KL,
Vasko AJ, et al: Seneca Valley virus, a systemically deliverable oncolytic picornavirus, and
the treatment of neuroendocrine cancers. J Natl Cancer Inst 2007, 99: 1623-1633.
16.
Dobbelstein M: Replicating adenoviruses in cancer therapy. Curr Top Microbiol Immunol
2004, 273: 291-334.
17.
Zhang Q, Yu YA, Wang E, Chen N, Danner RL, Munson PJ, Marincola FM, Szalay AA:
Eradication of solid human breast tumors in nude mice with an intravenously injected
light-emitting oncolytic vaccinia virus. Cancer Res 2007, 67: 10038-10046.
18.
Lun XQ, Yang WQ, Alain T, Shi ZQ, Muzik H, Barrett JW, McFadden G, John BH, Hamilton MG,
Senger DL, Forsyth PA: Myxoma virus is a novel oncolytic virus with significant antitumor
activity against experimental human gliomas. Cancer Res 2005, 65: 9982-9990.
19.
Evgin L, Vaha-Koskela M, Rintoul J, Falls T, Le Boeuf F, Barrett JW, Bell JC, Stanford MM:
Potent Oncolytic Activity of Raccoonpox Virus in the Absence of Natural Pathogenicity.
Molecular Therapy 2010, 18: 896-902.
Страница 23
22
20.
Russell SJ: RNA viruses as virotherapy agents. Cancer Gene Ther 2002, 9: 961-966.
21.
Parato KA, Senger D, Forsyth PA, Bell JC: Recent progress in the battle between oncolytic
viruses and tumours. Nat Rev Cancer 2005, 5: 965-976.
22.
Cattaneo R, Miest T, Shashkova EV, Barry MA: Reprogrammed viruses as cancer
therapeutics: targeted, armed and shielded. Nat Rev Microbiol 2008, 6: 529-540.
23.
Garber K: China approves world's first oncolytic virus therapy for cancer treatment. J Natl
Cancer Inst 2006, 98: 298-300.
24.
Nemunaitis J, Cunningham C: Emerging new therapies for chemotherapy-resistant cancer
using adenoviral vectors. Drug Resist Updat 2002, 5: 34-46.
25.
Yu W, Fang H: Clinical trials with oncolytic adenovirus in China. Curr Cancer Drug Targets
2007, 7: 141-148.
26.
Bischoff JR, Kirn DH, Williams A, Heise C, Horn S, Muna M, Ng L, Nye JA, Sampson-Johannes
A, Fattaey A, McCormick F: An adenovirus mutant that replicates selectively in p53-
deficient human tumor cells. Science 1996, 274: 373-376.
27.
Liu TC, Wang Y, Hallden G, Brooks G, Francis J, Lemoine NR, Kirn D: Functional interactions
of antiapoptotic proteins and tumor necrosis factor in the context of a replication-
competent adenovirus. Gene Ther 2005, 12: 1333-1346.
28.
Ternovoi VV, Le LP, Belousova N, Smith BF, Siegal GP, Curiel DT: Productive replication of
human adenovirus type 5 in canine cells. J Virol 2005, 79: 1308-1311.
29.
Smith BF, Curiel DT, Ternovoi VV, Borovjagin AV, Baker HJ, Cox N, Siegal GP: Administration
of a conditionally replicative oncolytic canine adenovirus in normal dogs. Cancer Biother
Radiopharm 2006, 21: 601-606.
30.
Le LP, Rivera AA, Glasgow JN, Ternovoi VV, Wu H, Wang M, Smith BF, Siegal GP, Curiel DT:
Infectivity enhancement for adenoviral transduction of canine osteosarcoma cells. Gene
Ther 2006, 13: 389-399.
31.
von Euler H, Sadeghi A, Carlsson B, Rivera P, Loskog A, Segall T, Korsgren O, Totterman TH:
Efficient adenovector CD40 ligand immunotherapy of canine malignant melanoma. J
Immunother 2008, 31: 377-384.
32.
International Committee on Taxonomy of Viruses., Van Regenmortel MHV, International
Union of Microbiological Societies. Virology Division.: Virus taxonomy : classification and
nomenclature of viruses : seventh report of the International Committee on Taxonomy of
Viruses. San Diego: Academic Press; 2000.
33.
Suter SE, Chein MB, von Messling V, Yip B, Cattaneo R, Vernau W, Madewell BR, London CA:
In vitro canine distemper virus infection of canine lymphoid cells: a prelude to oncolytic
therapy for lymphoma. Clin Cancer Res 2005, 11: 1579-1587.
34.
Bluming AZ, Ziegler JL: Regression of Burkitt's lymphoma in association with measles
infection. Lancet 1971, 2: 105-106.
35.
Gross S: Measles and leukaemia. Lancet 1971, 1: 397-398.
36.
Tatsuo H, Ono N, Tanaka K, Yanagi Y: SLAM (CDw150) is a cellular receptor for measles
virus. Nature 2000, 406: 893-897.
37.
Tatsuo H, Ono N, Yanagi Y: Morbilliviruses use signaling lymphocyte activation molecules
(CD150) as cellular receptors. J Virol 2001, 75: 5842-5850.
38.
Shchelkunov SN, Totmenin AV, Babkin IV, Safronov PF, Ryazankina OI, Petrov NA, Gutorov
VV, Uvarova EA, Mikheev MV, Sisler JR, et al: Human monkeypox and smallpox viruses:
genomic comparison. FEBS Lett 2001, 509: 66-70.
39.
Moss B, Earl PL: Overview of the vaccinia virus expression system. Curr Protoc Protein Sci
2001, Chapter 5: Unit5 11.
40.
Fenner F: Smallpox and its eradication. World Health Organization, Geneva 1988.
41.
Dranoff G: GM-CSF-based cancer vaccines. Immunol Rev 2002, 188: 147-154.
42.
Clinical Trail Govt Database. http://clinicaltrialsgov/ct2/show/NCT00794131 .
Страница 24
23
43.
Park BH, Hwang T, Liu TC, Sze DY, Kim JS, Kwon HC, Oh SY, Han SY, Yoon JH, Hong SH, et al:
Use of a targeted oncolytic poxvirus, JX-594, in patients with refractory primary or
metastatic liver cancer: a phase I trial. Lancet Oncol 2008, 9: 533-542.
44.
Gentschev I, Ehrig K, Donat U, Hess M, Rudolph S, Chen N, Yu YA, Zhang Q, Bullerdiek J, Nolte
I, et al: Significant Growth Inhibition of Canine Mammary Carcinoma Xenografts following
Treatment with Oncolytic Vaccinia Virus GLV-1h68. J Oncol 2010, 2010: 736907.
45.
Gentschev I, Stritzker J, Hofmann E, Weibel S, Yu YA, Chen N, Zhang Q, Bullerdiek J, Nolte I,
Szalay AA: Use of an oncolytic vaccinia virus for the treatment of canine breast cancer in
nude mice: preclinical development of a therapeutic agent. Cancer Gene Ther 2009,
16: 320-328.
46.
Kelly KJ, Brader P, Woo Y, Li S, Chen N, Yu YA, Szalay AA, Fong Y: Real-time intraoperative
detection of melanoma lymph node metastases using recombinant vaccinia virus GLV-
1h68 in an immunocompetent animal model. Int J Cancer 2009, 124: 911-918.
47.
Perkus ME, Taylor J, Tartaglia J, Pincus S, Kauffman EB, Tine JA, Paoletti E: Live attenuated
vaccinia and other poxviruses as delivery systems: public health issues. Ann NY Acad Sci
1995, 754: 222-233.
48.
Jourdier TM, Moste C, Bonnet MC, Delisle F, Tafani JP, Devauchelle P, Tartaglia J, Moingeon
P: Local immunotherapy of spontaneous feline fibrosarcomas using recombinant
poxviruses expressing interleukin 2 (IL2). Gene Ther 2003, 10: 2126-2132.
49.
Hasegawa K, Nakamura T, Harvey M, Ikeda Y, Oberg A, Figini M, Canevari S, Hartmann LC,
Peng KW: The use of a tropism-modified measles virus in folate receptor-targeted
virotherapy of ovarian cancer. Clin Cancer Res 2006, 12: 6170-6178.
50.
Hashiro G, Loh PC, Yau JT: The preferential cytotoxicity of reovirus for certain transformed
cell lines. Arch Virol 1977, 54: 307-315.
51.
Lorence RM, Reichard KW, Katubig BB, Reyes HM, Phuangsab A, Mitchell BR, Cascino CJ,
Walter RJ, Peeples ME: Complete regression of human neuroblastoma xenografts in
athymic mice after local Newcastle disease virus therapy. J Natl Cancer Inst 1994, 86: 1228-
1233.
52.
Stojdl DF, Lichty B, Knowles S, Marius R, Atkins H, Sonenberg N, Bell JC: Exploiting tumor-
specific defects in the interferon pathway with a previously unknown oncolytic virus. Nat
Med 2000, 6: 821-825.
53.
Yew PR, Berk AJ: Inhibition of p53 transactivation required for transformation by
adenovirus early 1B protein. Nature 1992, 357: 82-85.
54.
Zhang J, Chen X, Kent MS, Rodriguez CO: Establishment of a dog model for the p53 family
pathway and identification of a novel isoform of p21 cyclin-dependent kinase inhibitor.
Mol Cancer Res 2009, 7: 67-78.
55.
Chu LL, Rutteman GR, Kong JM, Ghahremani M, Schmeing M, Misdorp W, van Garderen E,
Pelletier J: Genomic organization of the canine p53 gene and its mutational status in
canine mammary neoplasia. Breast Cancer Res Treat 1998, 50: 11-25.
56.
Queiroga FL, Raposo T, Carvalho MI, Prada J, Pires I: Canine mammary tumours as a model
to study human breast cancer: most recent findings. In Vivo 2011, 25: 455-465.
57.
Levine RA, Fleischli MA: Inactivation of p53 and retinoblastoma family pathways in canine
osteosarcoma cell lines. Vet Pathol 2000, 37: 54-61.
58.
Rungsipipat A, Tateyama S, Yamaguchi R, Uchida K, Miyoshi N, Hayashi T:
Immunohistochemical analysis of c-yes and c-erbB-2 oncogene products and p53 tumor
suppressor protein in canine mammary tumors. J Vet Med Sci 1999, 61: 27-32.
59.
Carrasco V, Canfran S, Rodriguez-Franco F, Benito A, Sainz A, Rodriguez-Bertos A: Canine
gastric carcinoma: immunohistochemical expression of cell cycle proteins (p53, p21, and
p16) and heat shock proteins (Hsp27 and Hsp70). Vet Pathol 2011, 48: 322-329.
60.
Kirn DH, Thorne SH: Targeted and armed oncolytic poxviruses: a novel multi-mechanistic
therapeutic class for cancer. Nat Rev Cancer 2009, 9: 64-71.
Страница 25
24
61.
Liu L, Chavan R, Feinberg MB: Dendritic cells are preferentially targeted among
hematolymphocytes by Modified Vaccinia Virus Ankara and play a key role in the
induction of virus-specific T cell responses in vivo. BMC Immunol 2008, 9: 15.
62.
Thorne SH, Contag CH: Combining immune cell and viral therapy for the treatment of
cancer. Cell Mol Life Sci 2007, 64: 1449-1451.
63.
Nakamura N, Momoi Y, Watari T, Yoshino T, Tsujimoto H, Hasegawa A: Plasma thymidine
kinase activity in dogs with lymphoma and leukemia. J Vet Med Sci 1997, 59: 957-960.
64.
von Euler H, Einarsson R, Olsson U, Lagerstedt AS, Eriksson S: Serum thymidine kinase
activity in dogs with malignant lymphoma: a potent marker for prognosis and monitoring
the disease. J Vet Intern Med 2004, 18: 696-702.
65.
Von Euler HP, Rivera P, Aronsson AC, Bengtsson C, Hansson LO, Eriksson SK: Monitoring
therapy in canine malignant lymphoma and leukemia with serum thymidine kinase 1
activity--evaluation of a new, fully automated non-radiometric assay. Int J Oncol 2009,
34: 505-510.
66.
Selting KA, Thamm DH: Serum thymidine kinase concentrations in normal versus tumor-
bearing dogs. Journal of Veterinary Internal Medicine 2008, 22: 704-704.
67.
Gama A, Gartner F, Alves A, Schmitt F: Immunohistochemical expression of Epidermal
Growth Factor Receptor (EGFR) in canine mammary tissues. Res Vet Sci 2009, 87: 432-437.
68.
Higgins RJ, Dickinson PJ, LeCouteur RA, Bollen AW, Wang H, Corely LJ, Moore LM, Zang W,
Fuller GN: Spontaneous canine gliomas: overexpression of EGFR, PDGFRalpha and IGFBP2
demonstrated by tissue microarray immunophenotyping. J Neurooncol 2010, 98: 49-55.
69.
Grabarevic Z, Coric M, Seiwerth S, Dzaja P, Artukovic B, Kurilj AG, Beck A, Hohsteter M,
Sostaric-Zuckermann IC, Brcic L, Hrstic I: Comparative analysis of hepatocellular carcinoma
in men and dogs. Coll Antropol 2009, 33: 811-814.
70.
Shiomitsu K, Johnson CL, Malarkey DE, Pruitt AF, Thrall DE: Expression of epidermal growth
factor receptor and vascular endothelial growth factor in malignant canine epithelial nasal
tumours. Vet Comp Oncol 2009, 7: 106-114.
71.
Kirn DH, Wang Y, Le Boeuf F, Bell J, Thorne SH: Targeting of interferon-beta to produce a
specific, multi-mechanistic oncolytic vaccinia virus. PLoS Med 2007, 4: e353.
72.
Dunn GP, Koebel CM, Schreiber RD: Interferons, immunity and cancer immunoediting. Nat
Rev Immunol 2006, 6: 836-848.
73.
Stetson DB, Medzhitov R: Type I interferons in host defense. Immunity 2006, 25: 373-381.
74.
Xu L, Rothman P: IFN-gamma represses epsilon germline transcription and subsequently
down-regulates switch recombination to epsilon. Int Immunol 1994, 6: 515-521.
75.
Heise CC, Williams A, Olesch J, Kirn DH: Efficacy of a replication-competent adenovirus
(ONYX-015) following intratumoral injection: intratumoral spread and distribution effects.
Cancer Gene Ther 1999, 6: 499-504.
76.
Altomonte J, Marozin S, Schmid RM, Ebert O: Engineered newcastle disease virus as an
improved oncolytic agent against hepatocellular carcinoma. Mol Ther 2010, 18: 275-284.
77.
Hong CS, Fellows W, Niranjan A, Alber S, Watkins S, Cohen JB, Glorioso JC, Grandi P: Ectopic
matrix metalloproteinase-9 expression in human brain tumor cells enhances oncolytic HSV
vector infection. Gene Ther 2010, 17: 1200-1205.
78.
Ganesh S, Gonzalez Edick M, Idamakanti N, Abramova M, Vanroey M, Robinson M, Yun CO,
Jooss K: Relaxin-expressing, fiber chimeric oncolytic adenovirus prolongs survival of tumor-
bearing mice. Cancer Res 2007, 67: 4399-4407.
79.
Guedan S, Rojas JJ, Gros A, Mercade E, Cascallo M, Alemany R: Hyaluronidase expression by
an oncolytic adenovirus enhances its intratumoral spread and suppresses tumor growth.
Mol Ther 2010, 18: 1275-1283.
80.
Kuriyama N, Kuriyama H, Julin CM, Lamborn K, Israel MA: Pretreatment with protease is a
useful experimental strategy for enhancing adenovirus-mediated cancer gene therapy.
Hum Gene Ther 2000, 11: 2219-2230.
Страница 26
25
81.
McKee TD, Grandi P, Mok W, Alexandrakis G, Insin N, Zimmer JP, Bawendi MG, Boucher Y,
Breakefield XO, Jain RK: Degradation of fibrillar collagen in a human melanoma xenograft
improves the efficacy of an oncolytic herpes simplex virus vector. Cancer Res 2006,
66: 2509-2513.
82.
Netti PA, Berk DA, Swartz MA, Grodzinsky AJ, Jain RK: Role of extracellular matrix assembly
in interstitial transport in solid tumors. Cancer Res 2000, 60: 2497-2503.
83.
Fujiwara S, Nawa A, Luo C, Kamakura M, Goshima F, Kondo C, Kiyono T, Kikkawa F,
Nishiyama Y: Carrier cell-based delivery of replication-competent HSV-1 mutants enhances
antitumor effect for ovarian cancer. Cancer Gene Ther 2011, 18: 77-86.
84.
Komarova S, Kawakami Y, Stoff-Khalili MA, Curiel DT, Pereboeva L: Mesenchymal progenitor
cells as cellular vehicles for delivery of oncolytic adenoviruses. Mol Cancer Ther 2006,
5: 755-766.
85.
Thorne SH, Contag CH: Integrating the biological characteristics of oncolytic viruses and
immune cells can optimize therapeutic benefits of cell-based delivery. Gene Ther 2008,
15: 753-758.
86.
Ong HT, Hasegawa K, Dietz AB, Russell SJ, Peng KW: Evaluation of T cells as carriers for
systemic measles virotherapy in the presence of antiviral antibodies. Gene Ther 2007,
14: 324-333.
87.
Hakkarainen T, Sarkioja M, Lehenkari P, Miettinen S, Ylikomi T, Suuronen R, Desmond RA,
Kanerva A, Hemminki A: Human mesenchymal stem cells lack tumor tropism but enhance
the antitumor activity of oncolytic adenoviruses in orthotopic lung and breast tumors.
Hum Gene Ther 2007, 18: 627-641.
88.
Stoff-Khalili MA, Rivera AA, Mathis JM, Banerjee NS, Moon AS, Hess A, Rocconi RP, Numnum
TM, Everts M, Chow LT, et al: Mesenchymal stem cells as a vehicle for targeted delivery of
CRAds to lung metastases of breast carcinoma. Breast Cancer Res Treat 2007, 105: 157-167.
89.
Coukos G, Makrigiannakis A, Kang EH, Caparelli D, Benjamin I, Kaiser LR, Rubin SC, Albelda
SM, Molnar-Kimber KL: Use of carrier cells to deliver a replication-selective herpes simplex
virus-1 mutant for the intraperitoneal therapy of epithelial ovarian cancer. Clin Cancer Res
1999, 5: 1523-1537.
90.
Power AT, Bell JC: Cell-based delivery of oncolytic viruses: a new strategic alliance for a
biological strike against cancer. Mol Ther 2007, 15: 660-665.
91.
Hamada K, Desaki J, Nakagawa K, Zhang T, Shirakawa T, Gotoh A, Tagawa M: Carrier cell-
mediated delivery of a replication-competent adenovirus for cancer gene therapy. Mol
Ther 2007, 15: 1121-1128.
92.
Iankov ID, Blechacz B, Liu C, Schmeckpeper JD, Tarara JE, Federspiel MJ, Caplice N, Russell SJ:
Infected cell carriers: a new strategy for systemic delivery of oncolytic measles viruses in
cancer virotherapy. Mol Ther 2007, 15: 114-122.
93.
Alcayaga-Miranda F, Cascallo M, Rojas JJ, Pastor J, Alemany R: Osteosarcoma cells as
carriers to allow antitumor activity of canine oncolytic adenovirus in the presence of
neutralizing antibodies. Cancer Gene Ther 2010, 17: 792-802.
94.
MacTavish H, Diallo JS, Huang B, Stanford M, Le Boeuf F, De Silva N, Cox J, Simmons JG,
Guimond T, Falls T, et al: Enhancement of vaccinia virus based oncolysis with histone
deacetylase inhibitors. PLoS One 2010, 5: e14462.
95.
Advani SJ, Markert JM, Sood RF, Samuel S, Gillespie GY, Shao MY, Roizman B, Weichselbaum
RR: Increased oncolytic efficacy for high-grade gliomas by optimal integration of ionizing
radiation into the replicative cycle of HSV-1. Gene Ther 2011.
96.
Le Boeuf F, Diallo JS, McCart JA, Thorne S, Falls T, Stanford M, Kanji F, Auer R, Brown CW,
Lichty BD, et al: Synergistic interaction between oncolytic viruses augments tumor killing.
Mol Ther 2010, 18: 888-895.
Страница 27
26
97.
Breitbach CJ, De Silva NS, Falls TJ, Aladl U, Evgin L, Paterson J, Sun YY, Roy DG, Rintoul JL,
Daneshmand M, et al: Targeting tumor vasculature with an oncolytic virus. Mol Ther 2011,
19: 886-894.
98.
Hicklin DJ, Ellis LM: Role of the vascular endothelial growth factor pathway in tumor
growth and angiogenesis. J Clin Oncol 2005, 23: 1011-1027.
99.
Guse K, Sloniecka M, Diaconu I, Ottolino-Perry K, Tang N, Ng C, Le Boeuf F, Bell JC, McCart
JA, Ristimaki A, et al: Antiangiogenic arming of an oncolytic vaccinia virus enhances
antitumor efficacy in renal cell cancer models. J Virol 2010, 84: 856-866.
100.
Frentzen A, Yu YA, Chen N, Zhang Q, Weibel S, Raab V, Szalay AA: Anti-VEGF single-chain
antibody GLAF-1 encoded by oncolytic vaccinia virus significantly enhances antitumor
therapy. Proc Natl Acad Sci USA 2009, 106: 12915-12920.
101.
Qiu CW, Lin DG, Wang JQ, Li CY, Deng GZ: Expression and significance of PTEN and VEGF in
canine mammary gland tumours. Vet Res Commun 2008, 32: 463-472.
102.
Platt SR, Scase TJ, Adams V, Wieczorek L, Miller J, Adamo F, Long S: Vascular endothelial
growth factor expression in canine intracranial meningiomas and association with patient
survival. J Vet Intern Med 2006, 20: 663-668.
103.
Al-Dissi AN, Haines DM, Singh B, Kidney BA: Immunohistochemical expression of vascular
endothelial growth factor and vascular endothelial growth factor receptor-2 in canine
simple mammary gland adenocarcinomas. Can Vet J 2010, 51: 1109-1114.
104.
Mederle O, Mederle N, Bocan EV, Ceausu R, Raica M: VEGF expression in dog mastocytoma.
Rev Med Chir Soc Med Nat Iasi 2010, 114: 185-188.
105.
Amorim RL, Pinczowski P, Neto RT, Rahal SC: Immunohistochemical evaluation of
prostaglandin E2 and vascular endothelial growth factor in canine cutaneous mast cell
tumours. Vet Comp Oncol 2010, 8: 23-27.
106.
de Queiroz GF, Dagli ML, Fukumasu H, Zavala AA, Matera JM: Vascular endothelial growth
factor expression and microvascular density in soft tissue sarcomas in dogs. J Vet Diagn
Invest 2010, 22: 105-108.
107.
Blackwood L, O'Shaughnessy PJ, Reid SW, Argyle DJ: E. coli nitroreductase/CB1954: in vitro
studies into a potential system for feline cancer gene therapy. Vet J 2001, 161: 269-279.
108.
Hlavaty J, Jandl G, Liszt M, Petznek H, Konig-Schuster M, Sedlak J, Egerbacher M,
Weissenberger J, Salmons B, Gunzburg WH, Renner M: Comparative evaluation of
preclinical in vivo models for the assessment of replicating retroviral vectors for the
treatment of glioblastoma. J Neurooncol 2011, 102: 59-69.
109.
Touchefeu Y, Vassaux G, Harrington KJ: Oncolytic viruses in radiation oncology. Radiother
Oncol 2011, 99: 262-270.
110.
Wennier ST, Liu J, McFadden G: Bugs and Drugs: Oncolytic Virotherapy in Combination with
Chemotherapy. Curr Pharm Biotechnol 2011.
111.
Woo Y, Adusumilli PS, Fong Y: Advances in oncolytic viral therapy. Curr Opin Investig Drugs
2006, 7: 549-559.
112.
Vile R, Ando D, Kirn D: The oncolytic virotherapy treatment platform for cancer: unique
biological and biosafety points to consider. Cancer Gene Ther 2002, 9: 1062-1067.
113.
Khanna C, Lindblad-Toh K, Vail D, London C, Bergman P, Barber L, Breen M, Kitchell B,
McNeil E, Modiano JF, et al: The dog as a cancer model. Nat Biotechnol 2006, 24: 1065-1066.
114.
Vail DM, MacEwen EG: Spontaneously occurring tumors of companion animals as models
for human cancer. Cancer Invest 2000, 18: 781-792.
115.
Hansen K, Khanna C: Spontaneous and genetically engineered animal models; use in
preclinical cancer drug development. Eur J Cancer 2004, 40: 858-880.
116.
Genelhu MC, Cardoso SV, Gobbi H, Cassali GD: A comparative study between mixed-type
tumours from human salivary and canine mammary glands. BMC Cancer 2007, 7: 218.
117.
Hayes HM, Jr., Fraumeni JF, Jr.: Epidemiological features of canine renal neoplasms. Cancer
Res 1977, 37: 2553-2556.
Страница 28
27
118.
Bukowski JA, Wartenberg D, Goldschmidt M: Environmental causes for sinonasal cancers in
pet dogs, and their usefulness as sentinels of indoor cancer risk. J Toxicol Environ Health A
1998, 54: 579-591.
119.
Rivera P, von Euler H: Molecular biological aspects on canine and human mammary
tumors. Vet Pathol 2011, 48: 132-146.
120.
Wildner O, Hoffmann D, Jogler C, Uberla K: Comparison of HSV-1 thymidine kinase-
dependent and -independent inhibition of replication-competent adenoviral vectors by a
panel of drugs. Cancer Gene Ther 2003, 10: 791-802.
121.
Hallden G, Hill R, Wang Y, Anand A, Liu TC, Lemoine NR, Francis J, Hawkins L, Kirn D: Novel
immunocompetent murine tumor models for the assessment of replication-competent
oncolytic adenovirus efficacy. Mol Ther 2003, 8: 412-424.
122.
Wang Y, Hallden G, Hill R, Anand A, Liu TC, Francis J, Brooks G, Lemoine N, Kirn D: E3 gene
manipulations affect oncolytic adenovirus activity in immunocompetent tumor models.
Nat Biotechnol 2003, 21: 1328-1335.
123.
Withrow SJ, Powers BE, Straw RC, Wilkins RM: Comparative aspects of osteosarcoma. Dog
versus man. Clin Orthop Relat Res 1991 : 159-168.
124.
Lindblad-Toh K, Wade CM, Mikkelsen TS, Karlsson EK, Jaffe DB, Kamal M, Clamp M, Chang JL,
Kulbokas EJ, 3rd, Zody MC, et al: Genome sequence, comparative analysis and haplotype
structure of the domestic dog. Nature 2005, 438: 803-819.
Страница 29
28
Table 1 Oncolytic viruses for canine cancer therapy
Virus
Strains/ref.
Advantages
Недостатки
Adenovirus
CAV-1 [30]
CAV-2 [29]
Infection of both dividing and non
dividing cells.
High viral titres in tumor tissue.
Induction of immune response.
Efficient gene transfer.
Pre-existing immunity
in canine population.
Small insert capacity.
Canine
Distemper
Virus
CDV [33]
Natural tumor tropism as cellular
receptor for entry CD46 is
expressed on tumor cells.
Good safety records as included in
vaccine schedule of canines.
Только
lymphoma
therapy data
Vaccinia
Virus strains
Canary Pox
virus
GLV-1h68
[44, 45]
LIVP
ALVAC
[47]
Broad host range.
Attenuated by three insertion
cassettes.
Large recombinant gene capacity.
Efficient
gene
transfer
и
expression.
No chance for integration of viral
genome in to host.
Attenuated by natural mutation in
thymidine kinase (tk) gene.
Safety of virus is well known.
Broad host range.
Replication in host cytoplasm only,
no chance for integration of viral
genome in to host.
Insertion of largest DNA fragment
(about 25 kBps) for gene therapy.
Producing an immune response
without any adjuvant.
Approved by the USDA as a
vaccine against canine distemper
virus
(RECOMBITEK
canine
distemper)
Induction of virus-
mediated
immune
response
Only tested for canine
soft tissue sarcoma.
Protection
against
canine distemper virus
only
Страница 30
29
Abbreviations: CAV-1: Canine adenovirus – 1, CAV-2: Canine adenovirus – 2, CDV:
Canine distemper virus, LIVP: Lister strain of Vaccinia virus, ALVAC: Recombinant
canarypox virus, GLV-1h68: Recombinant Vaccinia virus by Genelux Corporation USA

http://www.translational-medicine.com/content/10/1/6/abstract