Вакцины против опухолей: современное состояние проблемы
Автор: Administrator
18.06.2008 10:55
Главный врач медицинского центра, врач высшей категории, Вдовин Валентин Иванович.



Не секрет, в организме существует множество скрытых регуляторных механизмов, которые мгновенно реагируют на малейшие изменения состояния клетки. Конечный результат работы этих налаженных систем – защита организма от различных повреждающих стрессовых факторов, которыми для клетки являются в том числе и опухолевый процесс. С другой стороны, опухолевые клетки возникают в организме значительно чаще, чем регистрируются клинические проявления ракового процесса. Манифестация рака говорит о том, что защитные механизмы терпят поражение и по какой-то причине не работают.



Стресс возникает у человека и животных под воздействием разнообразных экстремальных факторов, как физических – жара, холод, травма, так и психических – опасность, страх. Физиологический стресс, согласно Гансу Селье (основатель «теории стресса»), общая неспецифическая нейрогормональная реакция организма на любое воздействие. При этом в организме происходят однотипные биохимические реакции, направленные на осуществление механизмов компенсации и адаптации к изменениям.





Ряд белков, выделяемых в организме в ответ на стресс, называют белками теплового шока (БТШ) или стресс-белками (heat shock proteins или HSP). Эти белки синтезируются в ответ на стресс у всех видов организма – от бактерии до человека. Белки теплового шока видоспецифичны, их функции можно различить в зависимости от структуры. Выделяют HSP 90, HSP 70 и малые HSP – белки разной молекулярной массы, участвующие в создании ответного сигнального каскада, то есть в регуляции клеточного цикла, а также и в контролировании структуры белка. С точки зрения онкологии ценно свойство HSP связываться с пептидами опухолевой клетки и являться активным антигеном, поскольку HSP становятся носителем онко-антигенной структуры. В эксперименте было установлено, что иммунизация HSP, выделенными из опухолевых клеток, вызывает бурное образование цитотоксических Т-лимфоцитов, которые осуществляют распознавание и лизис измененных опухолевых клеток.



На основе этих данных была проведена разработка одной из противоопухолевых вакцин. Высказывается мнение, что создание вакцины на основе белков теплового шока – один из кратчайших путей в борьбе с раком. Такие вакцины уже существуют, на данный момент идет 3 этап клинических испытаний. Первая вакцина подобного типа была разработана на основе БТШ, выделенных из меланомы.



В настоящее время более 100 белков являются основой для создания онковакцин. Основное отличие таких иммунопрепаратов в том, что они не могут использоваться для профилактики, из-за многочисленности опухолей. Применение их предполагается для создания активного иммунного ответа на уже существующий неопластический процесс.



Самые первые исследования были призваны создать вакцину на основе целой опухолевой клетки.
Другая группа вакцин – вакцины на основе отдельных антигенов или их фрагментов. Сюда относятся препараты на основе белков или отдельных их компонентов, РНК- и ДНК-содержащие вакцины, рекомбинантные вирусы, антиидиотипические вакцины.
Вакцины на основе дендритных клеток и их экзосом.
Вакцины на основе опухолевых клеток

В этом смысле возможно создание аутологичной и аллогенной вакцин. В первом случае используются собственные клетки пациента, во втором – инактивированные клетки одного или нескольких пациентов (к слову, в основном создаются поливалентные вакцины для повышения вероятности совпадения антигенов вакцины и больного). Пролиферативные способности клеток таких вакцин ограничены различными методами воздействия: противоопухолевыми препаратами, облучением, тепловым воздействием. В вакцине содержится широкий спектр антигенов, способных вызывать иммунный ответ, но внешние воздействия для ослабления пролиферативной активности могут изменять структуру опухолевых антигенов.



Вакцины на основе антигенов

Для каждой опухоли характерен определенный набор антигенов, часть их которых типична и для многих других новообразований. Например, созданная на основе антигенов, выделенных из меланомы, при клинических испытаниях эффективна и при раке почек.

В случае вакцин на основе антигенов в организм вводится непосредственно белки или их фрагменты, либо генетический материал, кодирующий эти протеины (ДНК- и РНК-вакцины). В качестве «переносчиков» генетического материала в настоящее время используются модифицированные (рекомбинантные) вирусы и липосомы.

В качестве антигенов в вакцине могут использоваться антитела. Пациенту вводят антитела к опухолевым антигенам, затем В-лимфоциты вырабатывают антитела к этим антителам, которые также распознают опухолевые клетки. Это так называемые антиидиотипические вакцины, отличающиеся от пассивного лечения антителами.



Вакцины на основе дендритных клеток

Основную роль в распознавании опухолевого антигена и взаимодействии с ним цитолитических клеток играют дендритные клетки. Именно они индуцируют иммунный ответ. Дендритные клетки в процессе получения берутся непосредственно от больного в виде незрелых форм, затем производится инкубация их факторами роста (GM-CSF, IL-4), индуцирующими их созревание, и опухолевыми антигенами, что приводит к формированию антигенпрезентирующих клеток, которые и вводятся больному. Дендритные клетки, подверженные воздействию антигена, несут опухолевые антигены на своей поверхности и при попадании в организм готовы активировать размножение Т-лимфоцитов и уничтожение ими опухолевых клеток. Таким образом, иммунный ответ начинает формироваться уже in vitro, а заканчивается образованием в организме цитолитических лимфоцитов.



Специфический иммунный ответ можно вызвать не только целыми дендритными клетками, примированными антигенами, то и их фрагментов. К примеру, экзосомы в эксперименте показывают больший эффект, чем дендритные клетки. Экзосомы представляют собой сферические пузырьки (60-100 нм) и формируются дендритными клетками для осуществления межклеточных взаимодействий. Они содержат все необходимые компоненты для активации иммунного ответа. На данный момент получаются из дендритных клеток больного, ведется разработка синтетический экзосом.



Иммунотерапия опухолей существует более 100 лет. Впервые она была использована в 1890 году Вильямом Коли. Больным вводили бактериальный экстракт, который индуцировал иммунный ответ. В дальнейшем была доказана правильная тактика такой терапии, данный экстракт стимулировал образования факторов некроза опухолей (ФНО или TNF). Таковыми являются белки кахектин (ФНО-альфа) и лимфотоксин (ФНО-бета). Цитотоксическое действие ФНО на опухолевую клетку связано с деградацией ДНК и нарушением функционирования митохондрий. Литический эффект ФНО усиливается в присутствии интерферона.



В работе использованы материалы:


http://www.cancure.org/directory.htm
American Cancer Society http://www.cancer.org
Попова Н.А. Новосибирский государственный университет. «Иммунитет против опухолей. Миф или реальность?» / Соросовский образовательный журнал №3 2001.
Коростелев С.А. ГУ РОНЦ им. Н.Н.Блохина РАМН, Москва. «Противоопухолевые вакцины» / Современная онкология № 4 2003.
http://www.anticancer.net
Ольга Зорина специально для http://www.vvi-klinika.ru 07.08.07

Обновлено ( 18.06.2008 11:05 )
http://www.vvi/klinica.ru/