Белки Engineered показывает
потенциал в качестве вакцины Strep
6 марта 2008

По Шерри Seethaler

Университет Калифорнии, Сан-Диего под руководством команда исследователей показала, что иммунизация стабилизировалась версия белка, обнаруженного на Streptococcus бактерии могут обеспечить защиту от инфекции стрептококками, от которых страдают более 600 миллионов человек каждый год и убить 400 тысяч.


М1 белка Кредит: Дело Макнамара


В 7 марта выпуске журнала Наука , исследователи описывают, в первый раз, детальная структура стрептококковой белка М, которая имеет решающее значение для вирулентности группы Streptococcus (ГАЗ). ГАЗ причины широкого спектра заболеваний человека, включая острый фарингит, ревматизм, и опасные для жизни "плотоядный" синдром под названием некротизирующий фасциит. Исследования проводились с использованием М1 белка, которая представляет версию настоящее белка М на наиболее распространенные заболевания, связанные штаммов ГАЗ.

Команда также выпустила вариант М1 белок, который стимулирует иммунную систему у мышей, без серьезных побочных эффектов, вызванных стихийными М1 белка. Они говорят, что их результаты должны помочь ученым в разработке M1 на основе белков вакцины против ГАЗ.

"Использование рентгеновской кристаллографии, мы определили, что белок М1 имеет неправильную, нестабильной структурой", пояснил Partho Гош, профессор химии и биохимии в отдел UCSD о физических наук. "Мы создали модифицированную версию M1 с более стабильной структурой, и обнаружил, что она столь же эффективно вызывая иммунную реакцию, но безопаснее, чем оригинальная версия M1, которая имеет серьезные недостатки его использования в вакцине."

"Некоторые антитела, которые вырабатываются иммунной системой против М1 белка, как было показано перекрестно реагировать с нормальными тканями человека в том числе сердечной мышцы, может повлечь серьезные аутоиммунные заболевания, известного как ревматическая лихорадка", добавил Виктор Nizet, профессор педиатрии и аптек в школы UCSD медицины и Школа Skaggs фармации и фармацевтической науки. "М1 белка может также выступать в качестве токсина, производя свертывание аномалии и повреждения легких при введении мышам. Поэтому наши результаты с модифицированными M1 обеспечивают очень романа представление о роли белка М в инвазивных заболеваний ГАЗ и ревматические болезни сердца. "

Потому что М-протеин является жизненно важным для выживания газа в хозяина, различных исследовательских групп пытаются определить свою структуру на протяжении десятилетий. По данным Гош, М1 "длинный и тощий", что делает его особенно трудно белков кристаллизоваться. Дело Макнамара, который решил структуры белка, когда он был аспирантом, работающих с Гош и является первым автором на бумаге, провел три года, оптимизации условий для кристаллизации белков и собрать необходимые данные.

В науке статьи, команда сообщила, что M1 белков простираются от поверхности бактерий стрептококка в наборах из двух, что виток вокруг друг на друга. Тем не менее, катушки не отвечают по всей длине белка, поскольку недостатки в белке силу двух нитей, чтобы вывихнуть друг от друга. Делая небольшие изменения в аминокислоту строительные блоки, которые составляют М1 белка, исследователи смогли разработать версию белковых молекул, что спиральный вместе по всей их длине.

"Это грубая аналогия, но если представить, что М1 белка молнией, то передняя половина молекулы молнию", сказал Макнамара, который в настоящее время докторской научный сотрудник Института геномики Novartis исследовательский фонд. "Тем не менее, неблагоприятные аминокислот предотвратить молекулы из сжать до упора. Было ясно, из литературы, что мутации этих неблагоприятных аминокислот благоприятные аминокислот позволит молекулы продолжать застегивать ".

Нестабильная катушки обеспечивают белок с гибкостью для выполнения различных функций, в соответствии с Гош. Белки с аналогичными структурами в оригинальной версии M1 можно найти в организме человека, в том числе в сердечной мышце. Исследователи надеялись, что изменение структуры М1 бы сделать это менее вероятно, что M1 вакцины вызовет аутоиммунный ответ против сердечной мышцы.

Это действительно оказалось так. В тестах с антителами к сердечной мышце, Мадлен Каннингем, профессор микробиологии и иммунологии в Университете Оклахомы Health Sciences Center, установлено, что М1 инженерии была гораздо менее активное, чем естественный M1. Кроме того, Аннелис Zinkernagel, аспирантов исследователя в лаборатории Виктор Nizet это, обнаружил, что в отличие от мышей вводили природных M1, мышам вводили стабилизировалась М1 не развивались легкие травмы.

Таким образом, нестабильность в M1 несут ответственность за своих токсичных свойств и тенденции вызывать аутоиммунные реакции. Тем не менее, нестабильность в M1 не были необходимы для M1 свою эффективность в качестве вакцины. При введении мышам, стабилизировалась M1 вызвал сильную иммунную реакцию, которая обеспечивает защиту от инфекции ГАЗ бактерий.

"Стабилизированный М белков также может длиться дольше, в организме, чем естественные белки М, который был бы полезным для разработки вакцины", сказал Гош.

"Тем не менее, вакцина стрептококк должна охватывать многие штаммы стрептококка, так стабилизировалась M1 может быть одним из нескольких стабилизировалась М белковых антигенов используется в вакцине", добавил Nizet.

Полина Macheboeuf, докторской парень работает с Гхош, был соавтором бумаги с Гош, Nizet, Макнамара, Каннингем и Zinkernagel.

Работа выполнена при поддержке Национального института здравоохранения, Американской ассоциации сердца и Швейцарский национальный научный фонд.

http://ucsdnews.ucsd.edu/newsrel/science/03-08StrepVaccine.asp