ХИМИОПРОФИЛАКТИКА РАКА МОЛОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ: МИФ ИЛИ РЕАЛЬНОСТЬ?

С.А. Тюляндин
Российский онкологический научный центр им. Н.Н. Блохина РАМН, Москва

Рак молочной железы (РМЖ) занимает первое место по заболеваемости и смертности от злокачественных новообразований у женщин в России. За последние годы в России наблюдается стремительное увеличение заболеваемости (на 24% за период с 1992 по 1998 гг.) при более медленном росте смертности (на 16%). Работы последних лет показали, что существуют группы женщин, у которых имеется более высокий, чем в обычной популяции, риск развития РМЖ [1,2]. К ним относятся:

носители мутаций генов предрасположенности к РМЖ BRACA1 и 2;
женщины, у которых родственники первой степени родства болели РМЖ (часть из них могут быть носителями мутаций генов BRACA1 и 2);
женщины с наличием карциномы in situ в анамнезе;
женщины с вероятностью развития РМЖ в ближайшие 5 лет более 1,66%, определяемой с помощью модели Гейла (модель Гейла оценивает риск развития РМЖ на основании возраста, числа родственников первой степени родства, болевших РМЖ, возраста начала менструаций и первых родов, числа произведенных диагностических пункций молочной железы, наличия морфологически подтвержденной атипичной гиперплазии молочной железы) [2].
Что мы можем предложить женщинам с повышенным риском развития РМЖ? В нашем распоряжении имеются 3 различных подхода, достоинства и недостатки которых кратко рассмотрены ниже и суммированы в таблице 1:

наблюдение;
выполнение профилактической двухсторонней мастэктомии;
химиопрофилактика тамоксифеном.
Наблюдение.

Под наблюдением подразумевают периодически повторяемые обследования здоровых женщин с повышенным риском развития РМЖ. Целью наблюдения является раннее выявление РМЖ с последующим ранним началом терапии. Большинство специалистов рекомендуют [3,4]:

начиная с возраста 18-25 лет ежемесячное самообследование молочных желез;
начиная с возраста 25-35 лет, наряду с самообследованием, осмотр молочных желез хирургом-маммологом каждые 6-12 месяцев;
начиная с 35 лет ежегодная маммография.
Проведенные исследования показывают, что при проведении наблюдения:

большинство женщин, включенных в подобного рода исследования, не выполняют предписанных рекомендаций. Так, число больных, которые систематически выполняли маммографию варьирует от 35% до 84%;
женщины, находящиеся по наблюдением, испытывают серьезный психологический стресс, связанный со страхом развития РМЖ, что серьезно нарушает их нормальную жизнь и влияет на выполнение предписанных исследований рекомендаций.
Вместе с тем, строгое наблюдение за женщинами с повышенным риском позволяет диагностировать РМЖ на ранних стадиях. В исследовании NSABP P-1 6599 женщин с повышенным риском развития РМЖ находились под наблюдением (осмотр молочных желез каждые 6 месяцев и маммография ежегодно), в то время как другая группа больных получала тамоксифен [5]. В группе наблюдения у 175 женщин был диагностирован РМЖ, из них опухоли менее 2 см в размере (Т1) составили 75%, а метастазы в подмышечные лимфоузлы отсутствовали у 66% больных. Раннее выявление и начало лечения позволили получить в группе наблюдения прекрасные результаты: при среднем сроке наблюдения 4 года от прогрессирования РМЖ погибли 6 (3,4%) больных. Важным отличием исследования Р-1 от ранее опубликованных было отсутствие в группе наблюдения увеличения частоты депрессий и снижения качества жизни по сравнению с группой, получавшей тамоксифен.

Профилактическая двухсторонняя мастэктомия (ПДМ).

ПДМ выполняется с целью удаления всей ткани молочных желез с сохранением ареолы (подкожная мастэктомия) или без таковой (общая мастэктомия). До настоящего времени отсутствуют рандомизированные исследования по оценке ПДМ у женщин с высоким риском РМЖ. Клиника Мэйо сообщила результаты ретроспективного анализа 635 ПДМ у женщин с повышенным риском РМЖ (наличие РМЖ у родственников первой степени родства) [6]. Для сравнения определяли ожидаемую частоту возникновения РМЖ у оперированных женщин по модели Гейла или на основании частоты возникновения РМЖ у не оперированных сестер. Показано, что ПДМ уменьшает риск развития РМЖ на 90-94% и риск смерти от РМЖ на 81-94%. Интересно, что у 7 оперированных женщин возник РМЖ в зоне грудной клетки или оставленной ареоле через 2-25 лет после операции.

Химиопрофилактика.

При проведении адъювантного лечения тамоксифеном у больных РМЖ было замечено, что этот препарат, наряду со снижением риска местного или отдаленного прогрессирования, снижает риск развития РМЖ в контралатеральной молочной железе на 47% по сравнению с группой наблюдения [7]. Этот факт послужил основанием для изучения роли тамоксифена в качестве химиопрофилактики (или первичной профилактики) РМЖ [5]. В исследование NSABP P-1 было включено 13388 женщин с повышенным риском развития РМЖ, определяемым как:

возраст старше 60 лет;
женщины в возрасте 35-59 лет с 5-ти летним риском развития РМЖ по модели Гейла 1,66% и более;
наличие в анамнезе карциномы in situ.
Средняя величина риска развития РМЖ в ближайшие 5 лет, рассчитанная по модели Гейла, для всех женщин, включенных в исследование, составила 3,2%. В то время как 6559 женщин находились по наблюдением, 6576 получали тамоксифен (Нольвадекс, компания АстраЗенека) в дозе 20 мг ежедневно в течение 5 лет.

Исследование было завершено преждевременно при среднем сроке наблюдения 69 месяцев, когда было достоверно показано, что тамоксифен снижает риск развития РМЖ на 49% по сравнению с контролем. Частота развития РМЖ за время наблюдения в группе контроля и тамоксифена составили 43,4 и 22,0 на 1000 женщин соответственно. Риск развития РМЖ в ближайшие 5 лет составил в группе тамоксифена 1,3% (85 случаев), а в группе наблюдения 2,6% (175 случаев), что соответствует абсолютному снижению риска развития РМЖ в течение ближайших 5 лет на 1,3%. Снижение риска развития РМЖ при приеме тамоксифена отмечено во всех возрастных группах (моложе 49лет - на 44%, 50-59 лет - 51%, старше 60 лет - 55%), с наличием анамнезе карциномы in situ (на 56%) и атипичной гиперплазии (на 86%). Прием тамоксифена снизил частоту возникновения гормонозависимых опухолей, в то время как частота эстроген- или прогестерон-рецептороотрицательных опухолей была одинаковой в обеих группах.

В связи с досрочным прекращением исследования женщинам из группы наблюдения был разрешен прием тамоксифена, что сделало невозможным оценить влияние снижения заболеваемости РМЖ в группе тамоксифена на смертность. Число умерших от РМЖ за 69 месяцев наблюдения составило 6 больных в контрольной группе и 3 в группе тамоксифена.

Прием тамоксифена сопровождался целым рядом побочных эффектов. На фоне приема тамоксифена отмечено увеличение частоты тромбоэмболии легочной артерии в 3 раза (18 случаев в группе тамоксифена и 6 случаев в группе наблюдения), инсультов в 1,6 раза (38 и 24), тромбоза глубоких вен бедра и голени в 1,6 раза (35 и 22), катаракты, требующей хирургического лечения, в 1,6 раза (114 и 73 случая). Наибольшую озабоченность вызывало увеличение частоты рака эндометрия в группе тамоксифена в 2,29 раза по сравнению с контрольной (37 и 18 случаев рака эндометрия соответственно). Все случаи рака эндометрия были диагностированы на ранних стадиях (FIGO 1) и потребовали лишь выполнения гистероэктомии, не отмечено смерти от рака эндометрия. Вместе с тем, исследователи NSABP считают, что польза от 50% снижения частоты РМЖ, который требует выполнения оперативного вмешательства, проведения химиотерапии и лучевой терапии, и, тем не менее, заканчивается смертью многих больных, значительно перевешивает вред, который приносит прием тамоксифена.

На основании исследования NSABP P-1 в США разрешен прием тамоксифена в течение 5 лет для профилактики РМЖ у женщин с повышенным риском. Результаты данного исследования не позволяют ответить на вопрос, способен ли прием тамоксифена предотвратить развитие РМЖ полностью или происходит лишь "отсрочка" по времени возникновения заболевания, а также, приведет ли это к снижению смертности от РМЖ.

В литературе опубликованы результаты двух Европейских исследований, которые не подтвердили, что прием тамоксифена уменьшает риск развития РМЖ [8,9]. Справедливо критикуя критерии включения и размеры этих исследований, объясняя возможную причину расхождения результатов, нельзя не согласиться с тем, что все это заставляет более осторожно подходить к рекомендации назначения тамоксифена здоровым женщинам для профилактики РМЖ. Проводимые в настоящее время исследования должны разрешить противоречия в результатах приема тамоксифена и оценить его влияние на снижение заболеваемости и смертности от РМЖ.

Заключение.

Данные исследования NSABP P-1 убедительно демонстрируют, что прием тамоксифена уменьшает риск развития РМЖ у 50% женщин с высоким риском. Но, как это часто бывает, демонстрация новых терапевтических возможностей неизбежно высвечивает неясности практического применения полученных достижений в клинике. Невозможность дать четкие ответы на все возникшие вопросы ни в коей мере не должна умалять или ставить под сомнение результаты самого исследования Р-1, которое открывает новый путь в борьбе со злокачественными опухолями.

Термин профилактика (предупреждение) применительно к исследованию Р-1 является поводом многочисленных критических замечаний. Критики считают, что на основании данных Р-1 нельзя сказать, следствием чего является снижение заболеваемости: тамоксифен подавляет инициацию и прогрессию опухоли или он тормозит рост уже имеющейся опухоли молочной железы и, тем самым, просто "откладывает" во времени ее клиническое обнаружение. Тем не менее, отсутствие точной информации о механизме действия тамоксифена не должно ставить под сомнение доказанный факт, что тамоксифен предупреждает появление клинически обнаруживаемого РМЖ, что и является целью первичной профилактики.

Ни один из рассмотренных методов ведения женщин с повышенным риском развития РМЖ не является идеальным. Вместе с тем, каждый из них, способен значительно снизить риск возникновения заболевания и смерти от него. Поэтому необходимо, хотя бы в рамках проводимых научных исследований, использовать имеющиеся возможности для накопления своего собственного опыта. Выбор метода ведения зависит от решения самой женщины, основанного на предоставлении четкой информации о величине риска, преимуществах и недостатках возможных сегодня методов лечения.

Таблица 1.
Недостатки и преимущества различных методов ведения больных с повышенным риском развития РМЖ.

Метод Преимущества Недостатки
Наблюдение - сохраняются молочные железы;
- разрешает использование других методов;
- женщины, у которых не разовьется РМЖ, не подвергаются ненужным воздействиям;
- способствует раннему выявлению и раннему лечению РМЖ.
- не снижает риска развития РМЖ;
- недостаточная эффективность выявления заболевания на ранних стадиях;
- часто наблюдаемое несоблюдение требований периодичного обследования.
ПДМ Значительно снижает риск РМЖ - потеря молочных желез;
- серьезная хирургическая и психологическая травма;
- операции подвергаются женщины, у которых может не развиться РМЖ.
Химиопро-филактика тамокси-феном - уменьшает риск развития РМЖ;
- сохраняются молочные железы;
- разрешает использование других методов. - нежелательные системные эффекты;
- неизвестно влияние на снижение риска РМЖ у носителей мутаций BRCA1,2;
- неизвестна продолжительность снижения риска;
- лечению подвергаются женщины, у которых может не развиться РМЖ.


Список литературы:

1. American Society of Clinical Oncology: statement of the American Society of Clinical Oncology: genetic testing for cancer susceptibility. J. Clin. Oncol. 1998, 14: 1730-1736.

2. Gail M.H., Brinton L.A., Byar D.P. et al: Projecting individualized probabilities of developing breast cancer for white females being examined annually. J Natl Cancer Inst 1989, 81:1879-1886.

3. Hartmann L.C., Sellers T.A., Schaid D.J. et al. Clinical options for women at high risk for breast cancer. Surgical Clinics of North America 1999, 79: 1189-1206.

4. Burke W., Daly M., Garber J. et al: Recommendations for follow-up care of individuals with an inherited predisposition to cancer. II. BRCA1 and BRCA2. JAMA 1997, 277:997-1003.

5. Fisher B., Costantino J.P., Wickerham D.L. et al: Tamoxifen for prevention of breast cancer: Report of the National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project P-1 study. J Natl Cancer Inst 1998, 90:1371-1388.

6. Hartmann LC, Schaid DJ, Woods JE, et al: Efficacy of bilateral prophylactic mastectomy in women with a family history of breast cancer. N Engl J Med 340:77-84, 1999.

7. Early Breast Cancer Trialists' Collaborative Group. Tamoxifen for early breast cancer: an overview of the randomized trials. Lancet 1998, 351:1451-1467.

8. Powles T, Eeles R, Ashley S, et al: Interim analysis of the incidence of breast cancer in the Royal Marsden Hospital tamoxifen randomized chemoprevention trial. Lancet 352:98-101, 1998.

9. Veronesi U, Maisonneuve P, Costa A et al. Prevention of breast cancer with tamoxifen: preliminary findings from the Italian randomized trial among hysterectomised women. Lancet. 1998; 352:93-7.

http://www.rosoncoweb.ru