Л.Г. Баженов, М.К. Кабулов, Т.Л. Баженова, Т.М. Кабулов
ДВОЙСТВЕННАЯ РОЛЬ HELICOBACTER PYLORI
ПРИ РАКЕ ЖЕЛУДКА
Республиканский специализированный центр хирургии им. ак. В. Вахидова Республики Узбекистан,
Научно-исследовательский отдел Республиканского онкологического диспансера Минздрава Республики Каракалпакстан
Рак является одной из основных причин смерти во всем мире. По данным ВОЗ в 2005 г. во всем мире от рака умерло 7,6 миллиона человек (или 13 %) из общего числа умерших людей, составившего 58 миллионов. При этом рак желудка (около 1 миллиона случаев смерти в год) находится на 2-м месте после рака легких (1,3 миллиона случаев смерти в год). Более 70 % всех случаев смерти от рака в 2005 г. произошло в странах с низким и средним уровнем дохода. По прогнозам, число случаев смерти от рака в мире будет продолжать расти. Подсчитано, что в 2015 г. от рака умрет 9 миллионов человек, а в 2030 г. - 11,4 миллиона человек [4].
Пятая часть раковых заболеваний во всем мире возникает в результате хронических инфекций, основными возбудителями которых являются вирусы гепатита B (рак печени), вирусы папилломы человека (рак шейки матки), Helicobacter pylori (НР) (рак желудка), шистосомы (рак мочевого пузыря), печеночные двуустки (рак желчных протоков) и вирус иммунодефицита человека (ВИЧ) (саркома Капоши и лимфомы). По классификации ВОЗ, все эти агенты относятся к биологическим канцерогенам [3, 4].
Учитывая то, что НР-инфекция является одной из самых распространенных в мире [5, 6], важность ее изучения вообще и применительно к раку желудка, в частности, является несомненной.
HP - микроаэрофильный грамотрицательный спиралевидный микроорганизм, впервые описан в 1983 г. австралийскими учеными B. J. Marshall и J. R. Warren, удостоенными в 2005 г. за это открытие Нобелевской премии по медицине. В 1994 году Международное агентство по изучению рака (IARС) отнесло НР к «канцерогенам первого порядка» [4, 6].
Патогенность HP характеризуются рядом факторов. К ним относятся ферменты (уреаза, протеазы, липолитические ферменты, ДНК-аза), специфические гемагглютинины и др. Некоторые штаммы продуцируют вакуолизирующий цитотоксин VacA и цитотоксинассоциированный антиген CagA, являющиеся маркерами их особой вирулентности. Цитотоксичные CagA(+) штаммы вызывают наиболее выраженное воспаление и высокий уровень секреции цитокинов. Предполагается, что при транслокации хеликобактерного протеина CagA в клетки желудочного эпителия происходит нарушение функции цитоплазматической тирозин-фосфатазы, что и способствует в дальнейшем развитию рака желудка [2, 6, 11].
С НР-инфекцией ассоциируется два типа аденокарциномы желудка. Чаще всего встречается интестинальный тип, при котором в тканях желудка появляются участки, гистологически сходные с кишечными железами. Это обычно изъязвленный экзофитный участок на границе антрума и тела желудка. Другой тип - диффузная аденокарцинома желудка. В этом случае опухоль внедряется в ткани без формирования каких-либо идентифицируемых желез и не имеет тенденции к изъязвлению. Вместе с тем, имеются типы рака не ассоциированные с НР-инфекцией, это карцинома проксимального отдела желудка в области кардии (около 50% всех онкологических заболеваний желудка) и рак желудка, характеризующийсяся диффузной атрофией фундальной слизистой оболочки, ассоциированной с пернициозной анемией [8, 10].
HP-инфекция носит, как правило, хронический характер. У большинства пациентов она продолжается десятилетиями. Самопроизвольного излечения практически не бывает. Рак желудка является конечной стадией этого длительного процесса, постепенно прогрессирующего от антрального гастрита к мультифокальному атрофическому гастриту, кишечной метаплазии, дисплазии и, наконец, к карциноме. При этом кишечная метаплазия имеет критическое значение в данной прогрессии. Поэтому повреждения эпителия кишечного типа рассматриваются как предшественники рака желудка. HP-инфекция может увеличивать риск развития рака желудка в 3-6 раз. Кишечная метаплазия и HP-инфекция связаны с желудочным канцерогенезом возрастно-зависимым образом. Причем возраст и инфекция являются независимыми факторами риска развития метаплазии [5, 10, 12].
Увеличенное число митозов, зарегистрированное в СОЖ пациентов с хеликобактерным гастритом, может в свою очередь увеличить количество критических периодов в жизни клеток слизистой оболочки, повышая риск ошибок при репликации. Хеликобактериоз приводит также к снижению уровня аскорбиновой кислоты в желудке. Это снижение антиоксидантного потенциала в свою очередь увеличивает риск повреждения ДНК свободными радикалами, образующимися в желудке. Другие факторы, такие, как генетическая предрасположенность, особенности диеты (избыточное потребление соли, недостаточное потребление овощей и фруктов), курение, несомненно, вносят свой вклад в формирование атрофии СОЖ и увеличение риска развития рака [2, 5, 12].
Признание HP-ассоциированного гастрита общим патогенным фактором для множества разнообразных гастродуоденальных болезней позволило предположить, что основой их развития является вовлечение местной иммунной системы слизистой оболочки. Имеется одна характерная особенность в этом процессе - это мононуклеарная и лимфоплазмоклеточная инфильтрация в пределах слизистой оболочки, длительно поддерживающая хроническое воспаление. Обнаружена тесная корреляция между распространенностью лимфоидных фолликулов и мононуклеарных инфильтратов и плотностью заселения HP желудка [8, 10].
Лимфоидные фолликулы никогда не обнаруживаются в нормальной СОЖ, и их появление при HP-ассоциированном гастрите является веским доказательством того, что это предшественники MALT-лимфомы. Прежде чем лимфома возникает, в желудке развивается ассоциированная со слизистой оболочкой лимфоидная ткань (MALT), что рассматривается как часть ответа на иммунологический стимул, в частности, на HP-инфекцию. Таким образом, индуцированная HP активация Т-лимфоцитзависимых В-клеток может служить причиной MALT-лимфомы. Установлено, что у ряда пациентов с лимфомой желудка эрадикация НР может приводить к регрессу опухоли [4, 5, 10].
При рассмотрении проблемы НР-ассоцированного рака желудка возникает вопрос: при какой степени HP-индуцированные предраковые изменения могут регрессировать или, по крайней мере, прекратится их прогрессирование после успешной эрадикации НР? Считается, что за исключением низкодифференцированных желудочных MALT-лимфом, на определенной стадии заболевания отпадает потребность в HP-инфекции для прогрессирования патологического процесса и трансформации его в рак желудка. Современный уровень медицины не дает возможности четко определить эту стадию в желудочном канцерогенезе. Поэтому необходимо выборочно подходить к эрадикации НР и проводить ее только у инфицированных пациентов, у которых выявлены другие факторы риска развития рака желудка, такие, как отягощенный семейный анамнез или кишечная метаплазия, обнаруженная при биопсии желудка [5, 8, 12].
Наряду с многочисленными публикациями о канцерогенном значении НР при раке желудка появляются отдельные сообщения, свидетельствующие о том, что в определенных условиях этот микроорганизм может проявлять и канцеропротективные свойства [1, 5]. Так, Kamangar F. et al. [9] установили, что колонизация НР является значимым фактором риска развития рака некардиальных отделов желудка, однако снижает риск развития рака кардиального отдела. Выявленный у данного микроорганизма протективный эффект в отношении развития рака кардиального отдела желудка ставит под вопрос необходимость проведения эрадикации НР в отсутствие эрозивно-язвенных процессов на слизистой гастродуоденального отдела ЖКТ. По данным Л.И. Аруина [1], после эрадикации НР снижается частота развития рака желудка, однако в такой же степени возрастает частота рака пищевода. НР при ЯБДПК в определенной степени препятствует развитию рака желудка. Предполагается, что НР-инфекция может индуцировать развитие, как дуоденальной язвы, так и рака желудка. Однако одновременно эти заболевания возникают редко [5].
По-видимому, в двойственности роли НР нет противоречия, а вероятно имеют место разные варианты патогенеза НР-инфекции и разный характер воздействия факторов патогенности НР на локальном уровне и на уровне всего организма. Если локальные механизмы уже достаточно хорошо изучены, то в отношении влияния НР и его метаболитов на макроорганизм достоверных данных явно недостаточно.
В последние годы в мире резко активизировались исследования роли различных микроорганизмов в регрессии злокачественных новообразований. Среди них весьма перспективным является изучение микробных токсических субстанций (аналоги Coley's vaccine). Основными действующими факторами таких препаратов являются: мощная стимуляция иммунной системы, непосредственное губительное воздействие микробных токсинов на атипичные клетки и ряд других факторов [3]. Учитывая наличие у НР токсических субстанций, логично было предположить об их возможном ингибирующем действии на атипичные клетки. Предварительные результаты проводимых нами в данном направлении исследований подтверждают эту гипотезу. Так, в эксперименте на мышах применение микробных метаболитов и клеточных субстанций НР способствовало существенной регрессии карциномы тонкой кишки [7].
Очевидно, что необходимо расширить исследования биологических свойств НР, проблем терапии и создания вакцины против хеликобактериоза, а также факторов и условий, определяющих развитие НР-ассоциированного рака желудка, в целях разработки эффективных стратегий его скрининга, лечения и профилактики.
Литература
1. Аруин Л.И. Пищевод Баретта и Helicobacter pylori. РЖГГК, 2000, №2, Прил.10: 6-9.
2. Баженов Л.Г. Helicobacter pylori при гастродуоденальной патологии: выделение, микроэкология и чувствительность к антимикробным факторам: Дисс. … д-ра мед. наук. – Ташкент, 1998. – 222 с.
3. Баженов Л.Г., Баженова Т.Л. Регрессия злокачественных опухолей с помощью микроорганизмов и перспективы использования этого феномена в медицинской практике. В кн.: Новые технологии в медицине. Санкт-Петербург, 2005: 111-113.
4. Рак. Информационный бюллетень ВОЗ N°297, 2006.
5. Роккас Ф. Инфекция Helicobacter pylori как фактор риска рака желудка: современные доказательства. РЖГГК, 2002; 3: 66-70.
6. Шкитин В.А. , Шпирна А.И. , Старовойтов Г.Н. Роль Helicobacter pylori в патологии человека. КМАХ, 2002; 2: 128-145.
7. Bajenov L.G., Rizaeva E.V., Artemova E.V. et al. Helicobacter pylori as inhibitor of neoplastic processes. Helicobacter, 2005, N10, 510.
8. Fischbach W., Chan A., Wong B. Helicobacter pylori and Gastric Malignancy. Helicobacter, 2005elicobacter pylori and Gastric MalignanceHHH; 10 (Suppl), 34-39.
9. Kamangar F., Dawsey S.M., Blaser M.J. et al. Opposing risks of gastric cardia and noncardia gastric adenocarcinomas associated with Helicobacter pylori seropositivity. J Natl Cancer Inst 2006; 98(20): 1445-1452.
10. Kuipers E.J. Helicobacter pylori, MALT lymphoma and gastric cancer. J Chemother 1999; 11 (Suppl 2):25.
11. Parsonnet J., Friedman G.D., Orentreich N., Vogelman H. Risk for gastric cancer in people with cagA positive or cagA negative Helicobacter pylori infection. Gut 1997; 40:297-301.
12. Periti P., Tonelli F., Capurso L. et al. Managing Helicobacter pylori infection in the new millennium: a review. J Chemotherapy 1999; 11(Suppl 4):3-55.
http://www.surgeryserver.com/
