И. В. Домарадский

Перекрестный иммунитет: состояние, проблемы перспективы[1]

Иммунология, 1993, № 3, с. 6-9
Давно известно, что при иммунизации одним видом микроорганизма развивается устойчивости не только к вызываемому им заболеванию, но и к другим возбудителям. Именно данное явление получило название перекрестного или гетерологичного иммунитета. Принято считать, что перекрестный иммунитет слабее гомологичного. Однако иногда напряжен­ность гетерологичиого иммунитета бывает выше, чем гомологичного ("па­радоксальный" иммунитет, Громов,1958) К сожалению, значение перекрест­ной защиты для профилактики недооценивается. Это тем более странно, что уже сейчас перекрестная защита служит аффективным средством борь­бы с рядом инфекций. Классическим примером является оспа.

Может возникнуть вопрос, зачем нужна перекрестная иммунизация, ес­ли можно использовать прививки гомологичного возбудителя или его антигенов? Но дело как раз в том, что в отдельных случаях без перек­рестной иммунизации обойтись нельзя. Есть ряд заболеваний, при которых иммунитет или не развивается, или существует до тех пор, пока возбудитель находится в организме, Причину этого усматривают в том, что соответствующие возбудители не образует протективных антигенов ("иммуногенов”), или тем, что из-за особенностей патогенеза инфекций отсутствует стимул для эффективной иммунологической перестройки организма. В та­ких случая препятствия на пути достижения эффективного иммунитета могут быть преодолены благодаря использованию гетерологичных агентов, обладающих лучшими антигенными свойствами или изменяющих фон, на кото­ром развивается инфекционный процесс.

В создании перекрестного иммунитета возникает необходимость и тог­да, когда трудно получить живые вакцины, а убитые вакцины либо антигены возбудителя защиту не вызывают; находки родственных возбудителей, менее патогенных, чем данный, могут способствовать успешному решению подобной проблемы.

Сейчас наметилось еще одно показание к созданию именно перекрест­ной защиты. Я имею в виду больных с иммунодефицитами, активная иммуниза­ция которых малоэффективна (Доновитц,1990); профилактику вторичных инфекций у соответствующих больных пытаются осуществлять за счет ведения им антител к общим антигенам возбудителей наиболее частых заболеваний (пока грамотрицательных).

Наконец, применение ассоциированных или последовательных прививок не всегда проходит бесследно для человека, и тогда вред, наносимый ими, не перекрывается пользой, например, при неправильных комбинациях антигенов, дозировках или интервалах между их введением. Зная возможности перекрестного иммунитета, в наших силах набежать конкуренции или интерференции антигенов и в то же время, не "перегружая" ими организм, достичь определенной степени невосприимчивости к тем заболеваниям, для профилактики которых приходится использовать несколько препаратов, пусть даже уровень этой невосприимчивости не будет столь высок. В первую очередь, сказанное должно принимать­ся во внимание при разработке мер борьбы с внутрибольничными инфекциями.

В общем можно считать, что перекрестного иммунитета достичь лег­че, когда он носит гуморальный характер (или в нем доминируют гумора­льные компоненты). В таких случаях, исходя из химической структуры ан­тигенов соответствующего возбудителя, можно создать препараты, вызывающие образование защитных антител. Именно так дело обстоит при ряде вирусных инфекций, при которых роль гуморальных факторов сводится к защите чувствительных клеток от проникновения в них вирусов. Однако то же имеет место и в случае некоторых инфекций бактериальной этиологии, в частности, при риккетсиозах.

Сложнее решать проблему, если защита обусловливается клеточными факторами, многие из которых еще плохо изучены: активацией макрофагов или гранулоцитов, стимуляцией нормальных киллеров, действием кининов, включая медиаторы неизвестной природы, и др. Но все же добиться неспецифической защиты в подобных случаях вполне воз­можно. К сожалению, одних лишь сведений об антигенной структуре возбу­дителей здесь, в общем, явно недостаточно. К сказанному добавлю, что, по мнению Kaufmann (1989), не все механизмы защиты от бактерий и вирусов имеют "иммунологическую природу"[2].

Как я уже указывал, изучение перекрестного иммунитета сейчас поднято на новую ступень. Это связано, главным образом, с успехами иммуно­химии и существенным прогрессом в области иммунологии, а также достиже­ниями молекулярной биологии.

Первое дало возможность понять, от чего зависит антигенная специфи­чность и какова ее химическая сущность. Выяснилось, что в большинстве случаев специфичность зависит не от всей макромолекулы, а от отдель­ных группировок, которые ей присущи, или от их сочетаний (эпитопы). Этому в немалой степени способствовало введение в практику моноклональных антител. Именно сочетание новых физико-химических методов, обладающих мощной разрешающей способностью, с использованием моноклональных антител и позволило сделать рывок вперед. Особенно впечатляющие результаты по­лучены при изучении липополисахаридов (ЛПС), в частности их ядра, ряда белковых антигенов (М белки стрептококков, антиген 5 туберкулез­ного микроба, пили гонококков, риккеттсий — групповой белковый антиген, кандидат на "химическую вакцину") и токсинов, например, знтеротоксинов стафилококка и коклюша. Интересно отметить, что в последнем случае при­менение моноклональных антител дало возможность объяснить возникнове­ние эпитопов токсина за счет ассоциации его субъединиц (Frank и Parker, 1964) и, тем самым, подтвердить гипотезу Neurath и Rubin (1971) о возмо­жной причине ряда неудачных попыток по получению субъединичных вирус­ных вакцин. Число примеров можно увеличивать до бесконечности.

Чтобы больше не возвращаться к вопросу о моноклональных антителах, которые, кстати, способны только к перекрёсту первого типа (Берзовски и Берковер, 1989),упомяну о весьма успешных попытках борьбы с шоком, вызываемым грамотрицательными микробами (Kirkland и Ziegler,1984). Это- одно из новых следствий изучения перекрестных реакций.

Второе (прогресс в области иммунологии) позволяет теперь разобраться в механизмах перекрестной защиты, зависящей от клеточных, но не от гуморальных факторов. В частности, появилась возможность осуществлять адоптивную защиту, т.е. защиту за счет переноса Т-лимфоцитов, "подготов­ленных" чужеродными агентами (Bishop и Hinrich, 1987), или использовать их для индукции интерфероны (Edwards и сотр.,1981;Коgа и coтp.,1988; Czuprynski и Brown,1987).

Все вместе взятое дало ответ еще на один вопрос, а именно о происхождении "нормальных" антител к ряду инфекций бактериальной этиологии. Давно уже известно, что у многих детей с возрастом увеличивается частота появления антител к патогенным бактериям, образующим капсулу, даже если дети не были их носителями и не являются реконвалесцентами. Сейчас с большой долей вероятности можно утверждать, что это обусловливается постоянным воздействием на людей непатогенных видов назофарингеальных и кишечных бактерий, в первую очередь бактерий, дающих перекресты с менингококками, пневмококками, Н. influenzae типа b и другими патогенами.[3]

Значение достижений в области молекулярной биологии заключается в следующем.

Если какой-то детерминант индуцирует защитную реакцию ор­ганизма, хотя и является гетерологичным, но его трудно выделить, что бывает сплошь да рядом, то прибегают к "обходному маневру” - к пере­даче соответствующих генов другому, часто непатогенному, микробу. Такая же необходимость возникает и в тех случаях, когда микроб с нужным де­терминантом трудно аттенуировать, а мертвые клетки иммунитета не создают. Получая рекомбинантный штамм, мы как бы моделируем "гетерологичную" вакцину. Сказанное можно иллюстрировать серией ярких примеров, относящихся к дизентерии, холере и менингитам.

Убитые парентеральные вакцины против дизентерии оказались неэффек­тивными. Напротив, обнадеживающие результаты удалось получить с аттенуированными штаммами, используемыми как оральные вакцины. Предложено не­сколько таких вакцин, но каждой из них присущи те или иные недостатки. Поэтому работы по созданию более совершенных штаммов продолжаются. Одно из направлений связано с попытками создать штамм кишечной палочки, ко­торый бы обладал всеми атрибутами иммуногенности шигелл. Известно, что для "полной" вирулентности Sh.flexneri требуется наличие О антигена, образование которого зависит от генов, расположенных как на хромосоме, так и на 140 mDa-ной плазмиде. Установлено также, что гены, необходимые для проникновения шигелл в клетки зпителия кишечника, тоже располагают­ся на хромосоме. Основываясь на этом, Sansonetti и сотр. (1983),путем по­следовательной конъюгации передали кишечной палочке от Sh.flexneri 2a "большую" плазмиду и область хромосомы с частью генов кластера rfb и ге­нов, нужных для секреции жидкости. В итоге был создан рекомбинантный штамм, у морских свинок вызывающий кератоконъюнктивит, а у кроликов инвазию эпителиальных клеток и усиление секреции жидкости в изолированных петлях кишечника. Штамм оказался безвредным для добровольцев и, судя по предварительным данным (Formal и сотр., 1986), защищал обезьян от заболевания при пероральном заражении их вирулентным штаммом Sh.flexneri.

Второе направление реализуется за счет применения в качестве реципи­ента штамма S.typhi Ту21а, известного как "живая вакцина против брюш­ного тифа"(Germanier и Furer,1975) .Этому штамму передали 120-mDa-ную плазмиду Sh.sonnei, несущую часть генов синтеза О антигена. Полученный рекомбинантный штамм 5076-1С образует два О антигена: один сальмонеллезный, а второй гетерологичный, шигеллезный и индуцирует два типа антител. При пероральном применении штамм был безвредным для добровольцев в дозе 50 млрд. живых микробных тел (Levine и сотр., 1983). Рекомбинантный штамм был испытан в полевых условиях (Black и сотр.,1987), тремя дозами которого были вакцинированы per оs молодые люди. Вакцинированные и невакцинированные добровольцы бы­ли подвергнуты заражению вирулентным штаммом Sh.sonnei. У вакцинирован­ных добровольцев, в зависимости от серии вакцины зашита, достигала 40-53%.

Уже в ходе последней пандемии холеры начались попытки получения по­лноценных вакцин для ее профилактики. Однако до сих пор окончательно проблему решить не удалось. В связи с этим большой интерес представля­ет работа Clements и сотр.(1986), которые на основе стабильного ara his мутанта Salmonella dublin создали рекомбинантный штамм EL23 с геном, кодирующим образование субъединицы В термолабильного токсина E.coli(LT).У мышей, иммунизированных per оs живым штаммом EL23, выявлялись сы­вороточные и секреторные антитела к субъединеце В и ЛПС "вакцинного" штамма, причем секреторные антитела (IgA) in vitro нейтрализовали как LT, тaк и холерный токсин.

Еще один пример.

Между капсульными полисахаридами менингококков и некоторых серотипов кишечной палочки (К антигены) имеется большое сходство или даже иден­тичность. Структура полисахарида типа В хорошо изучена. Он представляет собой гомополимер N-ацетилнейраминовой кислоты. Хорошо изучен также механизм образования зтого полисахарида (Маsson и Holbein, 1983),протекающий в несколько стадий как в цитоплазме менингококка, так и на цитоплазматической мембране. Мы говорим об этом столь подробно потому, что полисахарид менингококка ти­па В оказался идентичным полисахариду E.coli K1 — возбудителю пример­но 80% всех случаев менингита у новорожденных. Однако эта идентичность свойственна лишь одному варианту E.coli K1, а именно тому, у которого сиаловая кислота не содержит О-ацетильных групп в положении 7 и 9. Тем не менее идентичность указанных полисахаридов вселяет надежду на возможность успешного решения проблемы профилактики менингита типа В за счет создания перекрестной защиты. Эта надежда подкрепля­ется тем, что оба полисахарида являются иммуногенами. Недавно удалось получить человеческие моноклональные антитела (Raff и сотр,1988),реа­гирующие с полисахаридом как менингококка типа В, так и E.coli К1,не содержащим О-ацетильных групп. In vitro моноклональные антитела прояв­ляли опсоно-фагоцитарную активность в присутствии только комплемента человека. Наряду с этим они защищали животных трех видов от заражения E.coli K1 (заражение кишечной палочкой проводилось потому, что до сих пор удовлетворительной модели для воспроизведения менингита не найдено). Выяснилось также (Lively и сотр.,1989),что потомство кроликов, ва­кцинированным комплексом полисахарида и мембранных белков (серотипа 6), было значительно более устойчиво к заражению E.coli K1,нежели потом­ство не иммунизированных животных. Остается напомнить еще один важный факт: все гены, участвующие в синтезе и секреции полисахарида менинго­кокков типа В, отклонированы в клетках кишечной палочки и экспрессируются в них (Frosch и сотр.,1989).

Здесь уместно еще раз подчеркнуть, что понятие "иммуногенность" гор­аздо шире и сложнее, чем понятие "антигенность", хотя часто между ними ставят знак равенства. Одна из возможных причин, вследствие которой не каждый антиген является иммуногеном, может заключаться в том, что даже незначительных изменений в структуре уже может быть достаточно, чтобы антиген терял свойств иммуногена.

.Выше указывалось, что причина перек­рестных реакций кроется в химической структуре антигенов. Сейчас это стало аксиомой. Тем не менее надо попытаться найти ответ еще на один вопрос — о происхождении антигенной общности и ее биологическом значении. По моему мнению, происхождение антигенной общности следует искать в принципах генетической организации всего живого, в её консерватизме. Одно из подтверждений этого я усматриваю в наличии почти у многих родственных белков, помимо вариабельных, консервативных (константных) областей. Классической иллюстрацией сказанного может служить структура антител. Каждая молекула иммуноглобулина состоит из легких и тяжелых цепей, причем у тех и других N-концавые остатки молекул являются вариабельными, а С-концевые — константными (Уотсон,1976; Альбертс и сотр.,1987).

Второй иллюстрацией являются данные о первичной структуре токсинов некоторых видов бактерий. Из их числа особого внимания заслуживают две группы токсинов:

1.Токсин холерного вибриона (СЕ) и термолабильные токсины (LT) кишечной палочки и

2. Термостабильные токсины возбудителя кишечного иерсиниоза (Yst)и кишечной палочки (ST).

Между токсинами первой группы выявлена значительная общность. Все они вызывают диарею, обусловленную повышением уровня цАМФ в эпителии кишечника за счет НАД-зависимого АДФ-рибозилирования мембранных белков, состоят из двух субъединиц, из которых субъединица А обладает каталитической активностью, а субъединица В служит для связывания с мембранными рецепторами. Соответственно этому выявлена существенная го­мология структурных генов и сходство организации их оперонов (Dallas и Falkow, 19801; Neill и сотр., 1983; Yamomoto и сотр., 1987). Несмотря на различную локалиацию генов (у холерных вибрионов на хромосо­ме, а у кишечной палочки на плазмидах), ген LT экспрессируется в клетках холерного вибриона и, что особенно важно, подобно SТ секретируется во внешнюю среду (Nai11 и сотр.,1983).

Иммуногенность СТ и LT связана, главным образом, с их В субъединицами. В случае СТ, например, почти весь антитоксин абсорбируется этими субъединицами (Levine и сотр.,!983). Сопоставление аминокислотного со­става субъединиц В обоих токсинов показало, что, как и в случае антител, гомология (на 79%) отмечается на С-концевой части молекул субъединиц. Неудивительно поэтому, что перекрестные реакции между СТ и LT приписывают именно этой гомологии (Dallas и Falkow,1988).Однако сходство в первичной структуре не ограничивается только субъединицами В. Оно выявлено при анализе также субъединиц А; различия оказались минимальны­ми и касались единичных аминокислот (Yamomoto и сотр.,1987). Все сказанное объясняет результаты, полученные Holgren и Svennerholm (1979) и Gillingan и Brown (1983),по перекрестным реакциям между субъединицами СТ и LT.

ST и Yst относятся к числу токсинов, действие которых разыгрывает­ся на поверхности или внутри мембран чувствительным к ним клеток, и также связаны с диареей у людей и домашних животных, но при этом они действуют через изменение уровня цГМФ (Stephen и Pietrowski, 1986). Вопреки различиям в молекулярных массах и в некоторых других свойствах, ST и Yst дают перекрестные реакции, в результате которых антитела к одному из них нейтрализуют действие второго (Okamoto и сотр.,1983). Идентичность тринадцати аминокислотных остатков в С-концевой части молекул обоих токсинов и существенные различия между N-концевыми час­тями объясняют причину сходства между токсинами (Takao и сотр.,1985), подтвержденную получением синтетических аналогов; из них активными были лишь те, которые моделировали структуру С-концевой части молек­улы (Inoue и сотр.,1986). Результаты недавних исследований о "консе­рвативности" строения активных доменов ST и Yst еще раз убеждают в этом.

Вкратце остановлюсь также на белках М стрептококков группы А, кото­рые относят к главным факторам вирулентности этих микробов. Белки М — фибриллярные макромолекулы, расположенные на поверхности клеток. В настоящее время насчитывается более 80 серотипов белков М, причем ус­тановлено, что антигенная вариабельность связана с N-концевой частью, тогда как С-терминальная половина их молекул является консервативной. Иммунитет, который развивается при введении С-концевой части молекулы белка М, носит "групповой" характер; предохраняет мышей от заболева­ния при нанесении им стрептококков группы А на слизистую оболочку но­соглотки (Bessen и Fischetti,1988).

Создается впечатление, что общие антигены отражают наличие общей функции, присущей представителям близких видов и родов. В процесс» эво­люции они оказались более консервативными, менее подверженными измен­чивости. Некоторые из них локализуются не на поверхности, а в более глубоким слоях клеточной стенки. Взять хотя бы ЛПС, имеющие общий план строения у всех грамотрицательных бактерий. Изменчивость обычно касается их боковых цепей, которые выстоят наружу. В то же время ядро ЛПС весьма сходно по структуре, во всяком случае, у представителей од­ного или даже нескольких семейств. То же отмечается у вирусов. Считается, что большинство специфических антигенов у них локализуется в наиболее удаленных от сердцевины участках вирусной частицы, а криптотопы (замаскированные эпитопы) являются общими для многих вирусов.

Еще одна причина антигенной общности может быть связана со способ­ность микроорганизмов к обмену генетической информацией. Первые указа­ния на это были получены еще в классических опытах Avery и сотр., 1944) по изменению типов пневмококков с помощью изолированной ДНК. Вторые принадлежат Freeman (1951), открывшему феномен фаговой кон­версии. Наконец, третьи стали известными сразу же после открытия у бак­терий процесса конъюгации (Lederberg и Tatum, 1946). Важно подчеркнуть, что возможность появления у бактерий новых антигенов и вызываемой ими способности давать перекрестные реакции ни в коей мере не противоре­чат моим взглядам на первопричину их возникновения. Генетический перенос лишь способствует их распространению в природе и выявлению у тех видов, которым они не свойственны. К сожалению, тема настоящего обзора не позволяет мне рассмотреть многочисленные аспекты возможной роли генетического обмена в изменчивости бактерий. Отмечу только, что наибо­льшее значение в ней принадлежит, по-видимому, бактериофагам, с которы­ми бактерии сталкиваются как in vivo,.так и во внешней среде (Reanney, 1976).

Попытаюсь сформулировать первоочередные задачи, решение которых расширит возможности перекрестного иммунитета и может способствовать более успешной борьбе с инфекционными заболеваниями:

— выяснение соотношения между различными факторами иммунитета при ин­фекциях с учетом экологических особенностей им возбудителей;

— всесторонний анализ механизма естественной резистентности к инфек­циям, в частности с позиций сравнительной иммунологии;

— критическая оценка серологических связей между инфекционными аген­тами и поиски критериев отбора их для испытания in vivo;

— дальнейшая расшифровка структуры эпитопов и поиски эффективных пу­тей получения искусственных ("неприродных") антигенов с нужными де­терминантами |

— выяснение причин возникновения идентичных антигенов и путей их био­синтеза, а также продолжение попыток по созданию живых "гетеровакцин";

— "оживление" интереса к природе нормальных антител и их роли в имму­нитете,

В заключение хотелось бы заметить, что ряд вопросов, поднятых сейчас, были сформулированы еще 30 лет назад (Домарадский,1973).3а эти годы многое удалось узнать и понять, однако еще больше предстоит сде­лать в будущем. И еще одно замечание. Почти все, о чем я говорил, отно­сится не только к микроорганизмам, но также к патогенным грибам, простейшим и гельминтам.
http://wwwdomaradsky.ru/

Острая ревматическая лихорадка на рубеже веков
К.м.н., ст.н.с. Б.С. Белов
Институт ревматологии РАМН, Москва
Острая ревматическая лихорадка (ОРЛ) - системное воспалительное заболевание соединительной ткани с преимущественной локализацией процесса в сердечно-сосудистой системе, развивающееся в связи с острой А-стрептококковой носоглоточной инфекцией у предрасположенных к нему лиц главным образом в возрасте 7-15 лет.

В течение второй половины текущего столетия в лечении и профилактике ОРЛ были достигнуты существенные успехи, а также накоплены новые знания, имеющие непосредственное практическое значение. В 1984 г. Комитет экспертов ВОЗ по массовой профилактике сердечно-сосудистых болезней и борьбе с ними отметил, что заболеваемость ОРЛ в развитых странах резко сократилась в связи с повышением уровня жизни и улучшением качества медико-профилактических мероприятий. Однако в последние годы стало очевидно, что проблема ОРЛ далека от своего завершения и сохраняет актуальность в наши дни, требуя к себе самого пристального внимания как в научном, так и в практическом плане.

Распространенность

Анализ данных Госстатотчета Минздрава РФ свидетельствует о том, что в современной России в силу известных негативных общественно-социальных изменений существует опасность появления истинных вспышек ОРЛ и рецидивов ревмокардита. В частности, в 1994 г. по сравнению с предыдущим годом отмечен подъем первичной заболеваемости (выявляемости) ОРЛ. Следует отметить, что увеличение произошло преимущественно за счет детского контингента России и особенно в Северо-Кавказском регионе, где первичная детская заболеваемость ОРЛ достигла 0,92 случая на 1000, что в 6 раз больше, чем среди детей по России в целом.

С другой стороны, имеющиеся на сегодняшний день данные ВОЗ свидетельствуют о высокой (от 20 до 50%) распространенности инфекций верхних дыхательных путей, вызванных стрептококками группы А среди школьников. Таким образом, сохраняется потенциальная возможность развития ОРЛ у предрасположенных к ней лиц в основном молодого возраста. Данный факт полностью подтвердился в середине 80-х годов, когда в США разразилась вспышка ОРЛ среди детей в континентальных штатах (Юта, Огайо, Пенсильвания). Причем в большинстве случаев заболевали дети из семей, годовой достаток которых превышал средний по стране. Примечательно, что диагноз ОРЛ в большинстве случаев был поставлен с опозданием. В результате тщательного анализа сложившейся ситуации были названы наиболее вероятные причины данной вспышки, среди которых далеко не последнюю роль сыграл так называемый врачебный фактор. Основными причинами вспышки ОРЛ в США в 1985-1987 гг. явились: ослабление настороженности врачей в отношении ОРЛ, недостаточное знание клинической симптоматики острой фазы болезни вследствие редкой ее встречаемости, неполное обследование и лечение больных со стрептококковым тонзиллитом/фарингитом, а также изменение вирулентности (“ревматогенности”) стрептококка. Как справедливо отметил G.H.Stollerman, молодые врачи никогда не видели больных с ОРЛ, не предполагали возможности циркуляции стрептококка в школьных коллективах, не знали об определяющем профилактическом значении пенициллина и часто вообще не предполагали, что при тонзиллитах или фарингитах нужно применять антибиотики.

Этиология и патогенез

Исходя из гипотезы об изменении вирулентности стрептококка, в США были начаты серьезные исследования по идентификации ревматогенных штаммов данного микроорганизма по аналогии с установленными ранее нефритогенными штаммами 12-го и 49-го типов гемолитического стрептококка группы А. Следует отметить, что вопросы связи ОРЛ с особо вирулентными штаммами b-гемолитического стрептококка группы А поднимались всегда, когда возникали вспышки ОРЛ в различных закрытых и полузакрытых коллективах (воинские части, училища и т.д.). В частности, было показано, что наблюдавшиеся в конце 1940-х годов вспышки ОРЛ на одной из военно-воздушных баз США, где заболело около 3% новобранцев, были связаны с вирулентными штаммами, относящимися к нескольким серотипам А-стрептококка, содержащим так называемый М-протеин, т.е. специфический белок, входящий в состав стрептококковой клеточной стенки и подавляющий его фагоцитоз. Стрептококковая инфекция и следовавшая за ней ОРЛ в школьных коллективах, в отличие от вспышек в армии, протекали менее тяжело, а выделенные стрептококковые изоляты широко варьировали по М-серотипу.

Дальнейшим побудительным моментом для интенсификации исследований стрептококковых инфекций вообще послужила чрезвычайно тяжелая инвазивная стрептококковая инфекция, разразившаяся в США и ряде европейских стран, проявившаяся сепсисом и синдромом токсического шока, аналогичного стафилококковому токсическому шоку. Несмотря на то, что входными воротами для этой угрожающей жизни стрептококковой инфекции чаще служили кожные очаги, а не носоглоточное кольцо, А-стрептококковые штаммы в большинстве случаев принадлежали к серотипам М-1 и М-З. Кроме того, при анализе инвазивных стрептококковых инфекций в США в 1985-1992 гг. установлено, что кривые заболеваемости ОРЛ и синдромом токсического шока стрептококкового генеза были очень схожими как по времени, так и по амплитуде.

Имеющиеся данные позволяют вести речь о существовании ревматогенных А-стрептококковых штаммов, обладающих следующими свойствами: тропность к носоглотке, большая гиалуроновая капсула, мукоидные колонии на кровяном агаре, короткие цепи в бульонных культурах, индукция типоспецифических антител, высокая контагиозность, крупные молекулы М-протеина на поверхности штаммов, характерная генетическая структура М-протеина, наличие перекрестно-реагирующих эпитопов. Среди них особое значение имеет наличие в молекулах М-протеина эпитопов, перекрестно-реагирующих с различными тканями макроорганизма-хозяина: миозином, синовией, мозгом, сарколеммальной мембраной.

В ряде работ показана большая роль клеточных и гуморальных иммунных реакций в патогенезе ОРЛ. В частности, продемонстрирована возможность участия антител к стрептолизину-О в формировании циркулирующих иммунных комплексов, уровень которых коррелировал с наличием ЭКГ-изменений (атриовентрикулярные диссоциации и блокады). Стойкий высокий уровень антител к кардиолипину и неоптерина у больных с ревматическими пороками сердца (РПС) дает основание предполагать, что данные маркеры могут выступать в качестве факторов риска развития клапанной патологии. Показана ассоциация развития иммунопатологического процесса при ОРЛ с увеличением концентрации интерлейкинов - a1 и b1, растворимого рецептора фактора некроза опухоли и неоптерина, отражающих активацию моноцитов/макрофагов, а также с повышенным уровнем растворимого рецептора интерлейкина-2, характеризующим активацию Т-лимфоцитов. Полученные данные свидетельствуют о большой роли клеточных иммунных реакций в целом и растворимых медиаторов иммунной системы (цитокинов) в частности в патогенезе ОРЛ.

Учитывая, что после острой А-стрептококковой носоглоточной инфекции заболевает ОРЛ не более 0,3% лиц в популяции и до 3% в закрытых коллективах, были предприняты исследования, направленные на изучение генетической предрасположенности к заболеванию. В настоящее время показано, что для ОРЛ наиболее вероятна мультифакториальная модель наследования, согласно которой большое число генов обусловливает непрерывную изменчивость подверженности заболеванию, взаимодействующую с различными факторами внешней среды. Об этом свидетельствует высокая частота заболевания в популяции, значительное превышение распространенности болезни среди родственников первой степени родства по сравнению с таковой в общей популяции, наличие клинического полиморфизма (т.е. разнообразия форм и вариантов течения), преимущественное поражение одного из полов (женского) и т.д. Исследования генетических маркеров выявили ассоциации заболевания с определенными группами крови (А и В), фенотипами кислой эритроцитарной фосфатазы (СС) и локусами системы HLA (DR 5-DR 7, Cw 2-Cw 3). Несомненного внимания заслуживает факт открытия В-лимфоцитарного аллоантигена, определяемого с помощью моноклональных антител D 8/17. Высокая частота выявления данного маркера у больных ОРЛ и РПС (от 92 до 100%) по сравнению с таковой в контрольных группах (10-15%) позволила ряду авторов поставить вопрос о нем как о диагностическом критерии ОРЛ.

Клиническая картина и диагностика

Несмотря на произошедшие за последние десятилетия значительные изменения клинической картины ОРЛ (редкость тяжелого течения ревматического кардита, тенденция к переходу заболевания в моносиндромные формы и т.д.), семиотика болезни существенно не отличается от таковой в середине ХХ века. Основные клинические синдромы, впервые описанные в 1940 г. отечественным педиатром А.А. Киселем в качестве патогномоничных для ОРЛ (полиартрит, кардит, хорея, кольцевидная эритема, ревматические узелки), спустя 4 года были отнесены американским кардиологом Джонсом в разряд больших диагностических критериев и дополнены малыми клиническими и лабораторными параметрами. Указанные критерии неоднократно модифицировались Американской кардиологической ассоциацией (АКА) и в настоящее время, в соответствии с рекомендациями ВОЗ, они применяются в качестве международных для диагностики ОРЛ (табл. 1).

Наличие двух больших критериев или одного большого и двух малых в сочетании с данными, документированно подтверждающими предшествующую инфекцию стрептококками группы А, свидетельствует о высокой вероятности ОРЛ. Необходимо подчеркнуть, что ни один из вышепредставленных критериев не является строго специфичным для ОРЛ, поэтому трудности в диагностике сохраняются по-прежнему.

Поскольку клиническая симптоматика ОРЛ подробно описана в отечественной и зарубежной литературе, в рамках данной статьи хотелось бы обратить внимание только на некоторые вопросы, имеющие принципиальное значение для диагностики заболевания.

Постстрептококковый реактивный артрит

В отличие от классического ревматического полиартрита, постстрептококковый реактивный артрит (ПСРА) может встречаться у лиц среднего возраста, развивается после относительно короткого латентного периода от момента перенесенной А-стрептококковой инфекции глотки, персистирует в течение более длительного времени (около 2 мес), протекает без кардита и недостаточно оптимально реагирует на терапию противовоспалительными препаратами. Тем не менее, несмотря на то что ПСРА как доброкачественная форма реактивного артрита имеет полное право на самостоятельное существование, на сегодняшний день во врачебном арсенале не существует каких-либо вспомогательных диагностических исследований, позволяющих с уверенностью дифференцировать ее от ОРЛ. Поэтому, согласно рекомендациям АКА, больных с ПСРА, формально удовлетворяющих критериям Джонса, при условии исключения артритов иного генеза следует рассматривать как пациентов с ОРЛ и курировать их соответствующим образом.

Афоничная клапанная регургитация

Благодаря высокой чувствительности интенсивно развивающейся в последнее время эхокардиографии появилась возможность распознавать афоничную, т.е. без аускультативных симптомов, клапанную регургитацию (КР). Данный феномен нередко вызывает затруднения в правильной трактовке по причине его встречаемости у здоровых лиц. По данным АКА, наличие митральной и реже аортальной афоничной КР не является достаточным основанием для постановки диагноза ревматического вальвулита. Однако, согласно последним данным, при дифференциальном диагнозе минимальных КР у лиц со структурно нормальным сердцем необходимо использовать не гемодинамические характеристики самой регургитации, а тщательно оцениваемые данные состояния створок митрального клапана с использованием разработанных количественных показателей - индекса толщины и протяженности утолщения передней митральной створки. Выносить заключение о физиологическом характере такой регургитации можно только после комплексного ЭКГ-исследования с включением холтеровского мониторирования, определения лабораторных параметров ОРЛ и повторного эхокардиографического обследования через несколько недель.

Нодозная эритема

Нодозная эритема упоминалась в некоторых ранних работах в качестве одного из симптомов ОРЛ. Однако несмотря на то что нодозная эритема нередко развивается после стрептококковой инфекции и протекает с суставным синдромом, сердечная патология в форме эндокардита или эндомиокардита у таких пациентов не выявляется. В литературе отсутствуют какие-либо данные и об усугублении клапанной патологии при возникновении нодозной эритемы у больных с РПС. Таким образом, не отрицая вообще возможности развития данного синдрома у больных с достоверным ревматическим анамнезом, следует подчеркнуть, что нодозная эритема не является отражением активности ревматического процесса и не характерна для ОРЛ, как таковой.

Принципы терапии и профилактики

Рассматривая вопросы терапии и профилактики ОРЛ, представляется уместным привести описанный С.П. Боткиным первый случай применения салициловой кислоты при этом заболевании.

“....Это был случай крайне эффектный. Женщина, буквально не шевелившая ни рукой, ни ногой, не дававшая даже дотронуться до больных суставов, была показана мной на следующей лекции через сутки после назначения салициловой кислоты, на ногах и без лихорадки... Более блестящего эффекта трудно себе и представить...”.

И на сегодняшний день противовоспалительная терапия наряду с этиотропной и симптоматической, а также реабилитационными мероприятиями входит в комплексное лечение ОРЛ с применением современных глюкокортикоидов и нестероидных противовоспалительных препаратов.

В настоящее время преднизолон применяется преимущественно в детской кардиоревматологии, особенно при ярко и умеренно выраженном первичном ревмокардите и полисерозитах.

При лечении ОРЛ у взрослых препаратом выбора является диклофенак натрия, который в условиях сравнительного рандомизированного исследования с изучением ближайших и отдаленных результатов показал высокую противовоспалительную и анальгетическую активность, равную эффекту преднизолона.

Учитывая, что дозы и схемы противовоспалительной терапии при ОРЛ хорошо разработаны и изложены в доступной широкому кругу клиницистов литературе, в рамках настоящей статьи хотелось бы уделить большее внимание вопросам рационального применения антибиотиков в лечении и профилактике ОРЛ, поскольку для этого имеются достаточно веские причины.

Во-первых, изучение динамики эпидемического процесса показывает, что в последнем десятилетии XX века, даже с середины 1980-х годов увеличивается заболеваемость стрептококковой инфекцией, которая является аналогом таковой прошлых времен. И в ближайшем будущем человечеству предстоит решающее сражение с инвазивной, т.е. агрессивной стрептококковой инфекцией, которая по биологическим законам должна проявить всю мощь так, как это было в начале XX века.

Во-вторых, несмотря на то, что b-гемолитический стрептококк группы А по-прежнему сохраняет полную чувствительность к пенициллиновым антибиотикам, в последние годы в лечении фарингитов и тонзиллитов, вызванных этим микроорганизмом, появились определенные проблемы. Частота неудач при применении пенициллина при данных формах достигает 38%. Одной из возможных причин этого явления может быть гидролиз пенициллина b-лактамазами других микроорганизмов, который в основном наблюдается при хронических процессах в миндалинах и связан со значительными изменениями микрофлоры.

При хроническом тонзиллите микрофлора миндалин существенно отличается по своему составу от таковой при острых формах. Так, при изучении спектра микрофлоры, полученной при тонзиллэктомии у 98 пациентов, установлено, что 74% микроорганизмов, выделенных из глубоких тканей миндалин, продуцировали b-лактамазы, т.е. ферменты, инактивирующие абсолютное большинство пенициллиновых антибиотиков и обусловливающие клиническую неэффективность данных препаратов. По данным другого исследования, в течение последних 20 лет также отмечен рост частоты выделения микроорганизмов, продуцирующих b-лактамазы, из глубоких тканей миндалин.

Какие же выводы можно сделать из представленных данных?

Как видно из табл. 2, препараты группы пенициллина сохраняют свою роль как терапия выбора только при лечении острого стрептококкового тонзиллита/фарингита. Вопросы назначения конкретного антибиотика и пути его введения должны решаться лечащим врачом в зависимости от клинической ситуации и исполнительности больного. Так, в случае развития ОРЛ, несомненно, показано назначение бензилпенициллина в суточной дозе 1 500 000-4 000 000 ЕД у подростков и взрослых и 400 000-600 000 ЕД у детей в течение 10 дней с последующим переходом на применение дюрантной формы препарата (бензатин бензилпенициллин). При острой А-стрептококковой носоглоточной инфекции у лиц молодого возраста, имеющих факторы риска развития ОРЛ (отягощенная наследственность, неблагоприятные социально-бытовые условия и т.д.), также целесообразно применение бензилпенициллина по той же схеме с последующей однократной инъекцией бензатин бензилпенициллина. Во всех остальных случаях возможен 10-дневный курс лечения оральными пенициллинами. На сегодняшний день оптимальным препаратом из этой группы представляется амоксициллин, который по противострептококковой активности аналогичен ампициллину и феноксиметилпенициллину, но существенно превосходит их по своим фармакокинетическим характеристикам, отличаясь большей биодоступностью (95, 40 и 50% соответственно) и меньшей степенью связывания с сывороточными белками (17, 22 и 80% соответственно). Рекомендуемая схема применения амоксициллина: 1-1,5 г (для взрослых и детей старше 12 лет) и 500-750 мг (для детей от 5 до 12 лет) в сутки в течение 10 дней.

Что касается феноксиметилпенициллина, то, на наш взгляд, целесообразно ограничить его применение только детям младшего возраста, учитывая наличие лекарственной формы в виде суспензии.

Наряду с пенициллинами заслуживает несомненного внимания представитель оральных цефалоспоринов I поколения цефадроксил, высокая эффективность которого в терапии А-стрептококковых тонзиллитов, а также хорошая переносимость подтверждены в многочисленных клинических исследованиях.

При непереносимости b-лактамных антибиотиков целесообразно назначение макролидов (спирамицин, азитромицин, рокситромицин, кларитромицин). Наряду с высокой противострептококковой активностью, преимуществами этих препаратов являются: способность создавать высокую тканевую концентрацию в очаге инфекции, более короткий (в частности, для азитромицина) курс лечения, хорошая переносимость. Применение эритромицина - первого представителя антибиотиков данного класса в настоящее время существенно снизилось, особенно в терапевтической практике, поскольку он наиболее часто по сравнению с другими макролидами вызывает нежелательные эффекты со стороны желудочно-кишечного тракта, обусловленные его стимулирующим действием на моторику желудка и кишечника.

Следует отметить, что в последние годы из ряда стран Европы все чаще поступают сообщения об увеличивающейся резистентности А-стрептококка к эритромицину и другим макролидам. На примере Финляндии было показано, что эта резистентность является управляемым процессом, т.е. широкая разъяснительная кампания среди врачей в этой стране привела к двукратному снижению потребления макролидов и как следствие двукратному уменьшению частоты А-стрептококковых штаммов, устойчивых к упомянутым антибиотикам. В то же время в России резистентность А-стрептококков к макролидам составляет 13-17% и этот факт, несомненно, заслуживает самого серьезного внимания.

Линкозамины (линкомицин, клиндамицин) назначают при А-стрептококковых тонзиллитах и фарингитах только при непереносимости как b-лактамов, так и макролидов. Широкое применение этих препаратов при данных нозологических формах не рекомендуется во избежание утраты их роли как средств выбора для лечения инфекционной патологии костно-суставной системы. Кроме того, известно, что при частом применении оральных пенициллинов чувствительность к ним со стороны зеленящих стрептококков, локализующихся в ротовой полости, существенно снижается. Поэтому у данной категории пациентов, среди которых достаточное количество больных с ревматическими пороками сердца, линкозамины рассматриваются как препараты первого ряда для профилактики инфекционного эндокардита при выполнении различных стоматологических манипуляций.

При наличии хронического рецидивирующего А-стрептококкового тонзиллофарингита вероятность колонизации очага инфекции микроорганизмами, продуцирующими b-лактамазы, достаточно высока. В этих случаях целесообразно проведение курса лечения ингибиторзащищенными пенициллинами (амоксициллин/клавуланат) или оральными цефалоспоринами II поколения (цефуроксим), а при непереносимости b-лактамных антибиотиков - линкозаминов (табл. 3). Указанные антибиотики также рассматриваются как препараты второго ряда при безуспешной пенициллинотерапии острых стрептококковых тониллитов/фарингитов (что чаще встречается при использовании феноксиметилпенициллина). Универсальной же схемы, обеспечивающей 100% элиминацию А-стрептококка из носоглотки, в мировой клинической практике не существует. Необходимо отметить, что применение тетрациклинов, сульфаниламидов, ко-тримоксазола и хлорамфеникола при А-стрептококковой инфекции глотки в настоящее время не оправдано в связи с высокой частотой резистентности и, следовательно, низкими показателями эффективности терапии.

Обсуждая проблемы применения антибиотиков в терапии и профилактике ОРЛ, нельзя не обратить внимание на пенициллин пролонгированного действия (бензатин бензилпенициллин). Применение этого препарата в различных формах, особенно бициллина-5, сыграло огромную роль в профилактике повторных ревматических атак, снизив их число в 4-17 раз. Отмечая большое медицинское и социальное значение бициллинопрофилактики, рядом авторов указывалось на недостаточную ее эффективность у 13-37% больных. В качестве возможных причин неэффективности назывались персистирование L-форм стрептококка, аллергенность препарата (обусловленная, по всей видимости, входящей в его состав новокаиновой солью бензилпенициллина), влекущая за собой его отмену, низкие концентрации антибиотика в сыворотке крови пациентов при отдаленных сроках наблюдения после внутримышечного введения общепринятых профилактических доз и др. Учитывая вышеизложенное и принимая во внимание появление на российском рынке зарубежных бензатин бензилпенициллинов, представляло несомненный интерес исследование эффективности и переносимости указанных препаратов с целью определения их пригодности для профилактики рецидивов ревматизма.

В Институте ревматологии РАМН проведено исследование, посвященное применению бензатин бензилпени- циллина назначавшегося в дозе 2 400 000 ЕД внутримышечно 1 раз в 3 нед в течение 3 лет у 60 больных с достоверным ревматизмом. Полученные данные позволяют рекомендовать бензатин бензил-пенициллин как препарат, обеспечивающий эффективную вторичную профилактику ревматизма.

В этой работе дано сравнительное изучение фармакокинетики различных лекарственных форм бензатин бензилпенициллина (2 400 000 и 1 200 000 ЕД) и отечественного бициллина-5 (1 500 000 ЕД). Показано, что введение бензатин бензилпенициллина в дозе 2 400 000 ЕД (12 человек) обеспечивало концентрацию пенициллина, необходимую для ингибирования b-гемолитического А-стрептококка (і25 нг/мл) в течение 3-недельного срока, в 83,3 % случаев. При инъекции бензатин бензилпенициллина 1 200 000 ЕД (10 человек) или бициллина-5 1 500 000 ЕД (11 человек) указанная концентрация пенициллина определялась на 21-й день в 30 и 0% случаев соответственно. Таким образом, на сегодняшний день применение бензатин бензилпенициллина в дозе 1 200 000 ЕД или бициллина-5 не обеспечивает адекватной противострептококковой концентрации пенициллина в отдаленные сроки и, следовательно, неприемлемо для проведения полноценной профилактики ревматизма по крайней мере у взрослого контингента больных. На наш взгляд, оптимальным выходом из создавшейся ситуации должно быть создание новой отечественной высокотехнологичной лекарственной формы бензатин бензилпенициллина с последующим обязательным проведением сравнительных клинических и фармакокинетических исследований.

Таким образом, на современном этапе проблема ОРЛ по-прежнему сохраняет общемедицинское значение. В наступающем XXI веке усилия ученых будут сосредоточены на создании вакцины, состоящей из эпитопов, обеспечивающих длительный иммунитет против основных ревматогенных М-серотипов стрептококков.
http://www.nedug.ru/

РЕВМАТИЗМ


М. С. Вовси. Клинические лекции
Медгиз, М., 1961 г.
OCR Medobozrenie.Ru

9 сентября 1959 г.
Публикуется с некоторыми сокращениями
Сегодня, когда мы начинаем лекции по кардиологии, речь прежде всего пойдет о ревматизме, о величайшем социальном бедствии, которое до настоящего времени, к сожалению, еще не побеждено. Актуальность этой проблемы особенно велика потому, что болезнь эта в отличие от других сердечно-сосудистых заболеваний, встречающихся обычно во второй половине человеческой жизни, инвалидизирует молодых. С этой точки зрения ревматизм имеет особое значение не только для терапевтической клиники, но, может быть, в еще большей степени для педиатров, ибо болезнь эта начинается, как правило, еще в детском возрасте.
Больной 34 лет, из Ирака, араб, приехал в Москву с надеждой найти исцеление от своей болезни. Анамнез не вполне ясен ввиду того, что больной не владеет русским языком. Удалось узнать, что больной с детства многократно болел ангинами, и они протекали у него довольно тяжело. В 1955 г., в 30-летнем возрасте, у него впервые обнаружили болезнь сердца. Больной подчеркивает, что никаких поражений суставов, длительных лихорадочных заболеваний у него в прошлом не было. На протяжении последних 4 лет его состояние прогрессивно ухудшалось. Появилась одышка, временами окружающие стали отмечать цианоз лица, больному пришлось уменьшить свою трудовую нагрузку.
В 1958 г. впервые появились ощущения болей в крупных суставах рук и ног, что вынудило больного лечь в стационар (в Ираке), где он пользовался различными лекарствами, среди которых, по-видимому, были также и кортикоидные гормоны. После лечения наступило улучшение: суставы перестали беспокоить, больной стал передвигаться, однако сердцебиения, одышка, цианоз оставались. В надежде на исцеление в Советском Союзе, где используются достижения современной грудной хирургии, больной приехал в Москву. Тотчас после приезда у него поднялась температура, заболели суставы, по поводу чего больной помещен сначала в инфекционное отделение, а затем переведен в нашу клинику.
При поступлении больной занимал вынужденное положение: не мог лежать из-за чрезвычайно интенсивной одышки, жаловался на сердцебиения и резкую общую слабость, боли в правом лучезапястном и в локтевых суставах обеих рук, в коленных и голеностопных суставах. Температура 37,6— 38,8°.
При внешнем осмотре суставы не были изменены, что позволило говорить о полиартральгии. Отеков не было и нет сейчас. Однако при исследовании внутренних органов обнаруживалось притупление перкуторного тона над нижней долей обоих легких, там же ослабленное дыхание, что свидетель ствовало о наличии жидкости в плевральных полостях. Кроме того, пальпировалась мягкая иа ощупь, застойная печень, которая выходила из-под реберной дуги на 4 см. Эти признаки свидетельствовали о наличии выраженного застоя.
Сердце расширено вправо, влево и вверх: левая граница на два пальца кнаружи от среднеключичной линии, т. е. при ближалась к передней аксиллярной линии, правая выходила на палец за правый край грудины, а верхняя граница находи лась на уровне II ребра. Ритм сердца правильный, количество сокращений 120 ударов в минуту.
При выслушивании наряду с тахикардией отмечен ряд патологических симптомов, которые имеют место и сейчас. У верхушки сердца тоны приглушены, но первый тон отчетливо усилен и расщеплен, т. е. имелась картина пресистолического ритма галопа. У верхушки выслушивается пресистолический и систолический шум, который вначале носит скребущий характер, а потом непосредственно переходит в дующий.
В пятой точке и на грудине у IV ребра сразу после второго тона удается выслушать короткий диастолический шумок, который следует признать протодиастолическим. У основания сердца — акцентуация второго тона на легочной артерии. Пульс учащен, мал, мягок. Артериальное давление 110/80, 110/75 мм; обращает на себя внимание его малая амплитуда — 30 мм ртутного столба (у 34-летнего мужчины!)
Электрокардиограмма также существенно изменена. Правда, вольтаж зубцов мало изменен. Однако направление зубцов в трех стандартных отведениях дает отчетливое представление о повороте электрической оси вправо, о преобладании правого сердца. Кроме того, на электрокардиограмме обнаружено изменение предсердно-желудочковой и внутрижелудочковой проводимости. Продолжительность PQ равна 0,26 секунды, что резко превышает самую высокую норму (0.20 секунды), да и продолжительность желудочковой систолы достигает 0,44 секунды. Все это свидетельствует об отчетливом изменении миокарда предсердий и желудочков.
Пои поступлении у больного обнаружено 9400 лейкоцитов в 1 мм3 крови, из них 85% нейтрофилов, т. е. совершенно отчетливый нейтрофильный лейкоцитоз, и 12-13% эозинофилов. В настоящий момент число лейкоцитов возросло до 15000 в мм3 при 75% нейтрофилов и РОЭ 50 мм в час.
Перечисленные изменения со стороны сердца, серозных оболочек печени и легких, а также со стороны суставов не оставляют сомнений в том, что мы имеем здесь дело с общим заболеванием. Картина крови, ускоренная РОЭ и лихорадка свидетельствуют, что это тяжелое страдание в настоящий момент протекает с обострением.
В моче при поступлении больного было 3%о белка. 5—7—10 эритроцитов в поле зрения, цилиндры гиалиновые и зернистые, что, видимо, также находилось в связи с основным общим заболеванием. Действительно, при улучшении состояния больного в клинике патологические изменения мочи исчезли.
Я полагаю, всем вам ясно, что больной страдает истинным ревматизмом, притом в течение многих лет. Уже в 1955 г., когда у него был обнаружен порок сердца, ревматизм имел значительную давность. Очевидно, у больного возник ревматизм в детстве, после одной из многочисленных ангин. Нет сомнения, что на почве этого ревматизма у больного образовался митральный порок сердца, причем, как это обычно бывает при ревматизме, митральный стеноз и недостаточность. Митральная недостаточность значительно выражена; об этом свидетельствует расширение сердца влево и протяжный систолический шум. Но и наличие сужения левого устья налицо; на это указывает пресистолический и протодиастолический шум, акцент второго тона на легочной артерии и резкое увеличение сердца вверх и вправо.
Все это подтверждает диагностику комбинированного порока сердца — стеноза и недостаточности митрального клапана. Однако мы демонстрируем этого больного главным образом потому, что, несмотря на большую давность порока, к нам он поступил в активной фазе ревматизма. Об этом свидетельствует боль в суставах, лихорадочная температура, лейкоцитоз, ускорение РОЭ и вся клиника, которая позволяет считать, что на фоне старого, предшествовавшего ревматического склероза сейчас имеется вспышка, или, как говорят, атака (приступ) ревматизма.
Кстати, несколько слов о терминологии. В каждой стране болезнь называется по-разному. Мы называем ее, пользуясь терминологией нашего соотечественника, много сделавшего для изучения ревматизма — В. Т. Талалаева, острым ревматизмом или просто ревматизмом (болезнь Сокольского — Буйо). В США эта же болезнь именуется ревматической лихорадкой, в Голландии — инфекционным ревматизмом; следовательно, каждая страна называет эту болезнь по-разному. Мало того, термин «ревматизм» понимают по-разному и им злоупотребляют. Достаточно сказать, что в Швеции ревматизмом называют ту же болезнь, о которой сейчас идеть речь, т. е. болезнь Сокольского — Буйо, а в Голландии ревматизмом называют все поражения суставов, кроме этой болезни, а последнюю называют инфекционным ревматизмом. Таким образом, в номенклатуре имеются расхождения: одно и то же наименование применяется для совершенно различных понятий. Чтобы избежать кривотолков, мы еще раз подчеркиваем, что ревматизмом мы называем болезнь, при которой чрезвачайно сильно страдает сердечно-сосудистая система и при которой могут также поражаться суставы, но последние могут оставаться и интактными. Все другие инфекционно-аллергические поражения суставов различной этиологии (начиная от туберкулезной и кончая кокковой) мы называем ревматоидными артритами, т. е. болезнями ревматизмоподобными, с ревматизмом имеющими мало общего.
Сам термин «ревма» — значит течет, текущий по конечностям процесс. Помню, когда приходилось работать на селе, там старушки говорили, что ревматизм у них «течет по рукам и ногам». Однако, если подобным образом пользоваться этим термином, тогда понятие о ревматизме будет безграничным: и миозит, и тендовагиниты, невриты, инфектартриты — все войдет в рамки ревматизма, потому что все «течет по рукам и ногам».
Но мы должны пользоваться нозологией, т. е. различать болезни, и с этой точки зрения ревматизм есть четко очерченная самостоятельная нозологическая форма. Это важно тем более, что социальное значение ревматизма превосходит все другие болезни, поражающие конечности.
Каков же субстрат, какова патологоанатомическая основа этой болезни? Есть одно общее положение, которое имеет для нас принципиальное значение, — оно выдвинуто В. Т. Талалаевым. Ревматизм есть болезнь мезенхимы, т. е. тех тканей, которые эмбриогенетически происходят из средней зародышевой оболочки. А так как из этой оболочки образуется огромное число органов, в частности сердце, сосуды, мышцы, сухожилия, равно как опорная соединительная ткань в печени, в легких и др., то очевидно, что во всех тканях, которые ведут свое происхождение из мезенхимы, может разыграться процесс, именуемый ревматизмом.
Таким образом, мы имеем перед собой болезнь не одного органа, а определенной системы, пронизывающей почти все органы и все ткани нашего тела. И поэтому нет ревматизма того или другого органа, а есть ревматизм множественный, с множественным поражением органов.
Каков же субстрат этих поражений в каждом из пораженных органов?
В. Т. Талалаев описал этапы последовательных изменении при ревматизме. Всем хорошо известно, что специфическим элементом ревматизма считается гранулема, описанная Ашофом и детально изученная В. Т. Талалаевым. И мы увидим сегодня на снимках эту гранулему — характерное клеточное образование, состоящее из крупных клеток в центре и мелких лимфоидных элементов по окружности. Но гранулема не есть начало ревматического процесса, гранулема — разгар, специфическое проявление процесса. Если говорить о фазах эволюции ревматизма, то надо учесть, что заболевание начинается не с клеточной воспалительной реакции, а с дезорганизации парапластической субстанции, т. е. основного вещества соединительной ткани; таково начало ревматического процесса. В. Т. Талалаев это отлично знал и описывал эту первую фазу как эксудативно-альтеративную фазу ревматизма, подчеркивая, что восспаление начинается с дезорганизации основного вещества, которое состоит из коллагеновых волокон и амфорной белковой массы. Позднее здесь начинают скапливаться клеточные элементы, т. е. развивается вторая фаза ревматизма, обязательным элементом которой является гранулема. Эта вторая фаза является пролиферативной в отличие от начальной — альтеративной. В дальнейшем на месте гранулемы, если она подвергается обратному развитию, образуются соединительнотканные, грубые фиброзные рубцовые элементы. Тогда на месте, где были гранулемы, формируется склероз.
Значит, сначала эксудация с альтерацией, потом пролиферация с гранулемой, а потом рубцевание со склерозом. Всегда ли это бывает так последовательно? Не всегда. У детей обычно преобладает эксудативная фаза. У взрослых же эта фаза проходит быстро и легко, но зато гранулематоз имеется почти всегда и держится долго. Исход в общем один: и тут, и там развивается склероз, но после эксудативного воспаления он более нежен, чем после пролиферативного воспаления, когда образующиеся рубцы более грубы.
Эчень долго спорили, является ли эксудат таким же специфическим ревматическим процессом, как гранулема. Некоторые исследователи высказывались в том смысле, что гранулема — это специфически ревматическое образование, а эксудат — это сопутствующее явление, как бы параревматический процесс. Сейчас, когда гистохимическое изучение того, что происходит в тканях, развилась очень широко, стало очевидным, что эксудативная фаза, т.е. дезорганизация парапластической субстанции, есть такая же фаза ревматизма, как и сама гранулема. Более того, высказываются даже такие парадоксальные мысли, что гранулема есть ответ на эту дезорганизацию и что основа основ ревматизма в тех изменениях в коллагеновых элементах основного вещества соединительной ткани, с которых начинается весь ревматический процесс. Но если принять положение, что ревматизм находит свое выражение в поражении основного вещества соединительной ткани, то какое отношение имеет к этому коллагенозу гранулема, специфически ревматическое клеточное образование?
По этому поводу следует вспомнить И. И. Мечникова, который учил, что в месте воспаления клеточные элементы и в особенности крупные клетки выступают в роли фагоцитов, макрофатов, т. е. эти клетки, выражаясь фигурально, играют роль «дворников», подметающих патологический материал, который образовался в результате воспаления. В этом отношении особенно велико значение многоядерных клеток — их прототипом являются гигантские клетки туберкулезного бугорка, которые являются фагоцитами и макрофагами. Интересующая нас ревматическая гранулема имеет в своем центре большое количество крупных клеток базофильного и эозинофильного ряда; при их помощи может осуществляться функция фагоцитоза — рассасывание структурно измененного основного вещества соединительной ткани. Ведь гранулема приходит на смену альтеративно-эксудативной фазе; она появляется тогда, когда ревматический эксудативный процесс достиг своего развития, когда произошла деполимеризация основного вещества, когда возникла необходимость произвести расчистку — рассосать те патологические продукты в основном веществе, которые там образовались. Не является ли гранулема в этом смысле ответной клеточной, тканевой реакцией на первичные воспалительные изменения? При таком подходе гранулема, быть может, и не играет той первичной и ведущей роли, которую ей приписывал Ашоф и отчасти В. Т. Талалаев. Правда, Талалаев сознавал и подчеркивал, что изменения парапластической субстанции, т. е. неклеточные изменения, при ревматизме столь же типичны и важны, как и сама гранулема. Таким образом, трактовка основных морфологических изменений при ревматизме в настоящее время значительно усложнилась. Дезорганизация основного вещества и коллагеновых структур соединительной ткани выдвинулась в последние годы на передний план. Есть большая группа заболеваний, которые характеризуются если не идентичными, то сходными изменениями пара пластической субстанции и они получили общее название "коллагенозов". В сущности ревматизм есть один из вариантов коллагеноза, причем вариант своеобразный и чрезвычайно важный.
Надо подчеркнуть, что понятие о коллагенозах подразумевает глубокие химические изменения в основном веществе соединительной ткани, характеризующиеся рядом особенностей. Сначала это просто набухание и изменение белковых структур этой ткани; потом образуются облаковидные или полосатые отложения; они напоминают собою фибрин свернувшейся крови, поэтому по сходству их называют фибриноидом. Затем на месте последнего могут образоваться такие глубокие коагуляционные процессы в белке, которые можно обозначить как фибриноидные некрозы. Эти характерные изменения в той или другой степени являются общими для всех коллагенозов.
Как видите, мы до сих пор говорили языком морфологическим, но нам, разумеется, интересно проникнуть в сущность тех изменений, которые описывают морфологи. Морфологическая наука недавно еще отличалась тем, что она оперировала понятиями описательными, визуальными. Говорили, например, что в этом препарате имеется гиалин — однородная стекловидная масса, а в данной ткани обнаружен исчерченный «фибриноид», но сущность описанного морфолог не разъяснял. Он видел патологию и ее описывал здесь — прозрачно, там — мутно, здесь клетки сохранены, а здесь — разрушены. В настоящее время патологическая анатомия поднимается на новую ступень. Она пытается ответить на вопрос, что представляют собою гиалин и фибриноид, т. е. все это переводится на химический язык. Теперь патологоанатомы говорят, что здесь погибли сахара, а здесь нарушено строение тканевых белков; эти белки расщепились, а те белки, наоборот, полимеризовались, т. е. превратились в большие молекулы. Эти белки отщепили от себя полисахаридную цепь, а те нет.
Такой анализ стал возможен благодаря методам исследования химии тканевых превращений — гистохимии, для развития которой необходимо было овладеть методом тонкой окраски препаратов, нужно было знать, какие вещества чем красятся.
И мы должны сказать, что гистохимические исследования дали более четкое представление об альтеративно-эксудативной фазе ревматизма, о процессах, которые происходят в основном веществе соединительной ткани, почему следует отнести эту болезнь к коллагенозам.
Возвращаясь конкретно к нашему больному, я хотел бы отметить, что явления сердечной недостаточности кровообращения у него в настоящий момент исчезли. Однако другие признаки болезни. т. е. изменения размеров сердца, его конфигурации, аускультативные симптомы, тахикардия, ускоренная РОЭ, лейкоцитоз, по-прежнему имеют место. Благодаря проведенной активной терапии изменилась к лучшему функция сердца, но активный ревматический процесс со всеми отмеченными признаками, как субфебрильная температура, лейкоцитоз, высокая РОЭ и тахикардия, продолжает существовать. Отчасти в пользу этого говорят и динамические изменения электрокардиограммы: замедление проведения импульса хотя и стало меньше, но полностью не исчезло; интервал Р—Q был 0,26 секунды, стал 0,21 секунды; интервал QRST — 0,44 секунды, стал 0,35 секунды. Динамика электрокардиограммы говорит, что процесс активен и до сих пор еще полностью не затих.
Таким образом, путем динамического наблюдения мы можем сделать вывод, что у больного имеется страдание ревматической этиологии, которое дало этим летом обострение и не затихло до сих пор. Это обострение явилось, очевидно, поводом для развития сердечной недостаточности, которая исчезла под влиянием нашей терапии. Рецидив ревматизма до сих пор полностью не устранен.
Мне хочется фиксировать ваше внимание на начальной фазе этой болезни, поскольку она является наиболее важной и наиболее трудной для понимания. Что такое порок— это всем ясно, как эволюционирует ревматический процесс, каково его начало — это подчас трудно выяснить. Для того чтобы все сказанное было более убедительно, посмотрим диапозитивы.
Перед вами пораженная артерия миокарда, утолщенная вследствие пропитывания белковыми массами. Структура строения на большей части, протяжения не определяется. Это — альтеративно-эксудативная фаза ревматического васкулита. Вот еще один такой же случай. Фибриноидный некроз артерии — стенка сосуда однородная, гомогенная, с полной потерей структуры.
А вот перед вами участок миокарда с ашоф-талалаевской гранулемой, расположенной между мышечными волокнами. В ней остатки белковых масс и большая клеточная реакция. В центре гранулемы крупные клетки, в окружности — лимфо-гистиоцитарные элементы. В общем классическая гранулема на вершине своего развития.
Вы видите множественные гранулемы. Их пять в одном поле зрения. Это эндокард. В субэндокардиальном слое тоже пять гранулем, располженных в ряд. В центре их остатки распадающихся белковых масс.
Эта гранулема вступила в фазу рубцевания. Клетки вытянуты, много фибробластов. Это начальная фаза склероза.
Это ревматическое поражение эндокарда в очень ответственной области — в клапане. Клапан чрезвычайно утолщен, в его толще имеются гранулемы. Здесь вторично развилась соединительная ткань и, таким образом, этот клапан в результате не столько ревматического эндокардита, сколько вальвулита, превратился в грубое образование. Вы видите утолщенный парус митрального клапана. На медиальной поверхности клапана имеются бородавчатые наложения. Это веррукозный бородавчатый эндокардит.
Мы кратко просмотрели, что происходит в сердце при ревматизме: по локализации (миокардит, эндокардит, васкулиты) и по этапам (альтеративно-эксудативная фаза, фаза гранулематоза и фаза рубцевания).
Я должен сказать, что наша демонстрация ограничилась только сердцем, но это, разумеется, неправильно, потому что подобные образования можно найти и в мозгу, и в печени, и в легком. Ведь ревматизм есть болезнь системы, а не органа. И если мы показываем сердце, то лишь потому, что наш больной страдает тяжело протекающим заболеванием сердца и потому что при ревматизме поражение сердца — явление наиболее частое, почти обязательное. С этой точки зрения ревматизм нас интересует в первую очередь как патология сердца. И не случайно там, где имеются кардиологические диспансеры, ревматизм записывается в число заболеваний сердца. Как говорил Ласег, «ревматизм кусает сердце и лижет суставы». С этой точки зрения эта болезнь должна быть отнесена к области кардиологии. Но это не значит, что этот процесс не может быть обнаружен в других органах.
Поскольку у нас уже зашел разговор о диспансеризации и амбулаторных наблюдениях, мне бы хотелось поделиться с вами некоторыми цифрами. В последние годы они публиковались и мы видим, что ревматизм действительно представляет собой великое социальное бедствие.
В 1954 г. в поликлиниках и амбулаториях было зарегистрировано 1 280 000 больных ревматизмом, из них с впервые выявленным заболеванием 271 000; в 1955 г. соответственно — 1 305 000 и 448 000; в 1956 г. — 1 214 000 и 401 000. Но такая сводная статистика строится на основе первичных диагнозов. Если, например, в диагнозе не указано, что у больного имеется ревматический порок сердца, то он не попадает в статистику ревматизма. Таким образом, истинные цифры заболеваемости ревматизмом выше, ибо часть больных, в частности митральным пороком, выпадает из статистики.
А если мы посмотрим по возрастам, то вопрос обстоит еще серьезнее. Оказывается, в 1956 г. среди школьников на каждую тысячу обследованных у 7,7 выявлен ревматизм, а среди взрослых - только 0,6. Значит ревматизм среди юношества и детей встречается чуть ли не в 13 раз чаще, нежели среди взрослых.
У школьников же юношеского возраста, например у учащихся 7-го класса, на тысячу обследованных в 1950 г. встречалось 11,6 больных ревматизмом, а в 1956 г. — 13,4. Еще хуже дело обстояло среди школьников 10-х классов: здесь на каждую тысячу освидетельствованных приходилось в 1953 г 13,6 случая ревматических заболеваний, а в 1956 г. — до 15,6. Чем старше учащиеся в школе, тем большее число среди них больных ревматизмом. Ревматизм, следовательно, является социальным бедствием, которое появляется в детском возрасте, и по мере того, как дети растут, болезнь охватывает все большее и большее количество детей, причем часть из этих больных не достигает зрелого возраста.
Я уже не говорю о том, что 7% больных ревматизмом, помещенных в городские стационары, умирает, т. е. ревматизм является одной из главных причин смерти, особенно в наше время, когда эпидемии и массовые инфекции в значительной мере побеждены благодаря профилактике и антибиотикам.
Позволительно спросить: какова же причина ревматизма его этиология, какие факторы вызывают развитие этой болезни и каков тот механизм, который приводит к столь многообразным ответам организма на вредное влияние в виде клинических проявлений ревматизма?
Вопрос об этиологии ревматизма — это один из наиболее запутанных вопросов. С одной стороны, никто не станет отрицать (это признают все без исключения), что ревматизм обычно развивается после стрептококковой инфекции (ангины, рожи, скарлатины). Примером является наш больной. Он стал болеть ревматизмом после того, как перенес много численные ангины, очевидно, стрептококковой этиологии.
Таким образом, причинная, интимная связь между ревматизмом и стрептококком не вызывает сомнений. Однако никто не может доказать, что в очагах ревматического воспаления можно найти стрептококк. При ревматическом полиартрите вы в эксудате никогда стрептококка не найдете. Возникает своеобразная контраверза. С одной стороны, стрептококк участвует в возникновении ревматизма, с другой стороны, в местах ревматического воспаления никогда нет стрептококка, но он всегда обнаруживается в местах рожистого воспаления, при скарлатине или в тонзиллах при ангине. Зато в крови больных ревматизмом всегда находят противострептококковые антитела. Следовательно, если стрептококк играет роль в возникновении ревматизма, то эта роль опосредованная, т. е. здесь существует не прямая зависимость, а косвенная. Стрептококк, как показывают новейшие данные, может, например, оказаться причиной образования аутоантигенов. т. е. токсических веществ, образующихся из белков организма больного под влиянием патогенных микробов.
В этом отношении существует ряд мнений; одно из них заключается в том, что стрептококк вовсе не является этиологическим фактором ревматизма, а служит лишь кондуктором. Этиологическим же фактором является неизвестный вирус, который проникает в организм, выражаясь фигурально, «верхом» на стрептококке, т. е. стрептококк создает предпосылки для того, чтобы этот вирус мог проникнуть в организм.
Такую теорию пропагандирует новосибирский клиницист Г. Д. Залесский, который полагает, что им открыт специфический вирус ревматизма. Этот вирус, по мнению автора, проникает через миндалины, измененные стрептококком, и далее по лимфатическим путям поступает непосредственно в сердце.
В этой связи стоит вспомнить, что специфических возбудителей ревматизма открыто к настоящему времени около 600: микрококки, диплококки, какие-то изменчивые бактерии и, как вы уже слышали, фильтрующийся вирус. К сожалению, ни один из них не нашел всеобщего признания, и это обстоятельство чрезвычайно смущает. До сих пор не удалось воспроизвести в эксперименте, в частности при помощи предполагаемого вируса и других микробов, картину, аналогичную ревматизму. Поэтому, как бы мы ни хотели доказать, что ревматизм имеет специфического возбудителя, это до сих пор не доказано. Одно несомненно, что стрептококк играет какую-то роль в возникновении ревматизма. Многие исследователи неоднократно производили посевы крови при ревматизме и искали ответа на этот вопрос в данных о бактериемии. У разных авторов получалась различная частота высевов, во всяком случае при ревматизме в крови нередко обнаруживается стрептококк, но и это не является прямым доказательством его этиологической роли.
У нашего больного стрептококк из крови высеять не удалось, а в посеве мазка из зева вырос зеленящий стрептококк, у больного оказался очень выраженный хронический тонзиллит. Вы сейчас его уже не видите, так как произведена тонзиллэктомия: миндалины удалены. Приходится вновь обратиться к вопросу относительно механизма развития ревматизма: он не является прямым следствием той или другой инфекции, а представляет собой своеобразную реакцию макроорганизма, его мезенхимы на воздействие токсинов. Н. Д. Стражеско неоднократно высказывал мысль, что единой этиологии ревматизма нет и искать ее нет смысла, потому что дело не в характере возбудителя, а в специфичности реакции. И разные факторы, в том числе, быть, и неинфекционной природы, например травматические или холодовые, могут быть причиной единой в своей сущности ответной реакции организма. Взгляды Н. Д. Стражеско можно сформулировать так: ревматизм может иметь множественную этиологию, но он всегда будет иметь единый патогенез.
Дальнейшие исследования на животных показали, однако, что при помощи повторного впрыскивания стерильного молока или чужеродной крови настоящего ревматического воспаления получить не удается, и поэтому мы вновь должны вернуться к стрептококку как возможному исходному фактору ревматизма.
Какова же роль стрептококка? Здесь есть две возможности: стрептококк образует токсины, которые сенсибилизируют организм, делают его повышенно чувствительным к ним. В результате повторных поступлений этих стрептотоксинов наступает аллергическая фаза, когда организм вдруг, как при анафилаксии, отвечает свеобразной воспалительной реакцией, именуемой ревматизмом. С этой точки зрения сам стрептотоксин может явиться сенсибилизатором организма. Другими словами, в данной реакции антиген—антитело антигенами являются стрептотоксины.
Но есть еще другой вариант, очевидно более близкий к сущности ревматизма, который заключается в том, что стрептококк и его токсины вызывают распад собственных белков организма, и они в свою очередь становятся антигенами. Это в иммунологии получило название учения об «аутоантигенах» или «аутоагрессинах», т. е. речь идет о веществах, которые становятся «агрессивными», хотя они возникли из собственных белков организма. Чтобы обосновать последнее рассуждение, надо было доказать, что антитела, которые находятся в крови у больных ревматизмом, направлены не столько против самих стрептококков, сколько против химических веществ, которые образуются под их влиянием. Методами иммунохимии необходимо было изучить сущность этих антигенов и надо отметить, что за последнее десятилетие в этом отношении достигнуты известные успехи. При изучении химической природы антигенов и их антител в организме больных ревматизмом были получены известные доказательства в пользу того, что обычно стрептококки являются источником образования антигенов из белков организма.
Тогда станет понятным, почему в очагах ревматического воспаления никогда не находят стрептококка. Фигурирует не стрептококк, а химические вещества, которые являются результатом его патогенного воздействия на организм и отнюдь не продуктами жизнедеятельности самого стрептококка.
С этой точки зрения можно понять, почему хронические очаги инфекции, скажем гайморит или тонзиллит, где дремлет кокковая, в частности стрептококковая, инфекция, могут стать источником сенсибилизации организма, образования аутоантигенов и той специфической ответной реакции, которая именуется ревматизмом.
Попутно отметим, что некоторые авторы пытаются вообще полностью отрицать роль этиологического фактора в развитии ревматизма. По их мнению, единственно важное, решающее — это ответная реакция. «Реактивность — все, возбудитель — ничего». С таким положением едва ли можно согласиться. Признавая роль и значение реактивности в развитии ревматизма, нельзя забывать, что при возникновении ответной реакции что-то должно вызывать эту повышенную реактивность. Другое дело, что в одних случаях причина нам известна, а в других — мы ее до конца еще не узнали, но во всяком случае причина есть, и наблюдаемое нами гиперергическое воспаление межуточной ткани есть своеобразная ответная реакция на реально существующее воздействие определенного фактора.
К тому же мы, врачи-клиницисты, не можем ограничиваться данными одной экспериментальной патологии или микробиологии. Мы всегда должны исходить из близких нам клинических фактов. Непреложна истина, что ревматизм возникает после скарлатины, ангины, рожи. Между проявлением ревматизма и предшествующей инфекцией проходит какой-то период. Этот срок необходим для сенсибилизации организма больного, для повышения его чувствительности.
... Здесь уместно отметить, что из всех известных фракций глобулинов гамма-глобулины имеют прямое и непосредственное отношение к образованию антител, к процессам иммунитета. Поэтому нарастание гамма-глобулинов должно быть истолковано как активация процессов иммунитета.
Для клиники важно иметь ряд объективных методов исследования, которые позволили бы установить наличие повышенной реактивности в организме больных ревматизмом. Нам недоступен морфологический осмотр органов и тканей, и поэтому эти вопросы приходится решать косвенно.
В сущности к этой же группе методов относится и всем хорошо знакомая, практически ценная реакция оседания эритроцитов. Здесь дело не в эритроцитах, а в структуре кровяных белков.... Но все перечисленное далеко не специфично и не может полностью удовлетворись нашим диагностическим запросам. Имеется одно очень интересное доказательство этого. Когда стали оперировать на сердце и появилась возможность гистологического исследования кусочков миокарда предсердий, то оказалось, что почти в 40% тех случаев, когда мы, терапевты, утверждали, что ревматизм не активен, патологи находят в миокарде гранулемы.
Действительно, если у больного нет опухших суставов, по вышенной температуры, ускорения РОЭ — того классического-симптомокомплекса, который связан с эксудативной фазой ревматизма, то мы в клинике находимся в затруднительном положении, и на помощь должна прийти иммунология. Она должна нам помочь ответить на вопрос, имеется ли в настоящее время у данного больного активный процесс.
В последние годы мы явились свидетелями появления ряда иммунологических тестов. Все хорошо знают, что одним из самых распространенных для определения активности воспалительного специфического процесса являются кожные пробы. Вспомним классические пробы Манту и Пирке, которые мы используем так широко для определения активности туберкулеза.
... В связи с этим стоит вспомнить, что один из наших соотечественников Д. И. Третьяков в 1916 г. описал в соединительнотканной основе сердца особую, так называемую хондроидную ткань, богатую хондроитинсерной кислотой. При ревматическом процессе хондроид из миокарда исчезает. Если перевести на язык повседневности представления Д. И. Третьякова, то с его позиций хондроид в мезенхиме миокарда должен играть роль, напоминающую собою резину в плаще. Плащ делают из хлопчатой бумаги, но, для того чтобы он приобрел эластичность и непроницаемость для воды, его пропитывают резиной. С точки зрения Д. И. Третьякова нормальный миокард тоже содержит хондроид, т. е. резиноподобную субстанцию, которая делает его хорошо сократимым и непроницаемым для белковых и жидких масс, выходящих из плазмы в кровь. Тогда над этим посмеивались. А сейчас новейшие гистохимические исследования показывают, что при ревматизме из мукополисахаридов, которые имеются в составе коллагена, действительно выпадает хондроитинсерная кислота, которая расщепляется; тогда миокард теряет свою эластичность. Таким образом, Д. И. Третьяков принципиально был прав, хотя всего этого не знал. Что же касается гиалуроновой кислоты, то она цементирует эндотелий капилляров, самую соединительную ткань, и поэтому гибель или расщепление гиалуроновой кислоты может стать патологическим явлением.
Расщепить этот вездесущий химический агент — гиалуроновую кислоту — могут активные ферменты, известные под названием гиалуронидаз. Ферменты, расщепляющие гиалуроновую кислоту, меняют ее химическую структуру. Оказывается, что существуют физиологические гиалуронидазы, т. е. те, которые нужны организму повседневно для его нормальной деятельности, и существуют гиалуронидазы, которые продуцируются под влиянием бактерий. Токсичный стрептококк обладает способностью образовывать гиалуронидазу, так на зываемую стрептогиалуронидазу. Однако организм в отношении каждого вредного для него вещества способен вырабатывать антитела. Если стрептококковые гиалуронидазы являются вредоносными для организма, то в результате образуются антитела, которые обозначаются как антигиалуронидазы.
... В настоящее время во всем мире принято определение титра антигиалуронидазы крови как показателя активности ревматического процесса.
Стрептококк — очень сложный и вредный агент. Он облает способностью образовывать не только ферменты, расщепляюшие гиалуроновую кислоту, но и вещества, лизирующие эритроциты — стрептолизины, а также ферменты, которые расщепляют фибриноген, — фибринолизины. Все эти вещества тоже являются источником образования в организме антител. Следовательно, если в крови больных ревматизмом имеется высокий титр антифибринолизинов или антистрептолизинов, то это является дополнительным доказательством в пользу того, что в организме идет активный процесс.
Мы вновь и вновь возращаемся к вопросу об активности заболевания потому, что это — центральный вопрос клиники ревматизма у взрослых. Поставить диагноз ревматического поражения нетрудно, но ответить на то, активен ли в настоящий момент процесс — это всегда трудно. В особенности экспертной практике, где перед врачом ставится вопрос: есть у больного активный эндокардит или нет, идет ли у него в миокарде сейчас процесс или нет, поражены ли у него сухожилия, мозг и т. п. Так стоит вопрос, и на него надо дать объективный ответ.
... Я должен вернуться к принципу, которым следует руководствоваться при каждом клиническом обследовании: ни одной пробе нельзя доверять до конца, как бы хороша она ни была. Диагностическое заключение нужно делать на основании многостороннего обследования: если данные, полученные при исследовании РОЭ, кровяных белков, кожной пробы, титра антител в крови, антифибринолизинов и др., однородны то диагноз более убедителен. Каждая проба в отдельности может оказаться почему-либо ненадежной — потому ли, что антигены недостаточно хороши, или ответная реакция организма недостаточно выражена. Если комплекс этих исследований ведет нас в одном направлении, то можно утверждать, что мы получили более убедительные данные, особенно при разрешении такого сложного вопроса, как вопрос об активности ревматического процесса. Впрочем, окончательные суждения можно сделать на основе данных клиники.
... Стрептококк является источникомо образования аутоантигенов, т. е. продуктов расщепления собственных белков организма больного, которые становятся антигенами.
Эти продукты расщепления собственных белков ткани организма вызывают образование антител, и по ним, по этому косвенному признаку, мы можем уловить активность ревматического процесса, который протекает в организме чрезвычайно скрыто.
Почему это так важно для нашей терапевтической клиники? Потому что мы почти никогда не видим свежего ревматизма. С чем мы, терапевты, имеем дело? Вы слышали, что, по статистическим данным, у детей, ревматизм бывает чаще, чем у взрослых. Отсюда вывод, что почти каждый больной ревматизмом, который приходит в терапевтическую клинику, перенес первую атаку, пусть даже невидимую, никем не осознанную, инаперцептную, в детстве и в большинстве случаев незаметно для врачей. Этот человек приходит к нам уже взрослым, имея порок сердца, но это не исключает возможности, что он вновь и вновь перенесет атаку ревматизма. Эта атака может протекать с повышением температуры, с ускорением РОЭ, с болями в суставах, но она может быть невидима для глаза. В таком случае мы становимся в тупик: есть ли в этом склерозированном ревматическом сердце, ревматическом легком свежие рецидивирующие изменения или нет?
Приглядываясь к опыту старых клиницистов, мы должны сказать, что в огромном большинстве случаев ревматизм представляет собой болезнь, непрерывно рецидивирующую, и нет окончания ревматизма: он оканчивается вместе с окончанием жизни. И старые врачи, например А. А. Кисель, ученик С. П. Боткина, известный педиатр, 100 лет со дня рождения которого исполнилось в 1959 году, учили, что ревматизм делится на периоды: в тот момент, когда он активен, — это приступ, но есть период доприступный и послеприступный.
Поэтому жизнь больного ревматизмом складывается из приступов и межприступного периода, а в этот межприступный период больной находится либо накануне нового приступа, либо после только что перенесенного приступа, т. е. жизнь больного ревматизмом, по А. А. Киселю, это в сущности непрерывная болезнь: то он находится в ее разгаре, то в затишье — это межприступный период, но всегда жди новой атаки!
Больной ревматизмом никогда не находится в состоянии полного излечения, и то, что атака ревматизма закончилась благополучно образованием порока сердца, отнюдь не значит, что выздоровление наступило, — это условные рассуждения, ибо в сущности мы никогда не можем сказать о человеке, который заболел ревматизмом, что у него болезнь закончилась.
Мне кажется, что эти общепатологические мысли относительно ревматизма для нас будут чрезвычайно важны, когда мы перейдем к обсужденью отдельных клинических форм и методов лечения, станем оценивать результаты нашего лечения и ставить прогнозы, давать больному ревматизмом путевку в жизнь, оценивать его с точки зрения трудовой экспертизы и т. д.
Для всех этих сугубо практических вопросов те, казалось бы, теоретические рассуждения, которые мы вели сегодня, имеют огромное значение. Нельзя понять течение ревматического процесса, если нет представления о патоморфологии, иммунохимии, правильной оценки ответной реакции организма в каждом отдельном случае. Нельзя пренебречь хроническими очагами инфекции, воздействием профессиональных факторов.
Все это может быть правильно понято только в аспекте полного, современного, теоретически обоснованного понимания ревматического процесса, который является столь сложным гиперергическим ответом организма на внешние вредные влияния.
http://www.medobozrenie.ru/
--------------------------------------------------------------------------------

Ревматизм не прощает беспечности

А. В. ЗБОРОВСКИЙ, Профессор
Ревматизм — инфекционно-аллергическое заболевание. Среди огромного и разнообразного мира микробов только один вид имеет отношение к ревматизму—стрептококки. И только одна узкоспециализированная их разновидность—бета-гемолитический стрептококк группы А.
Зажженная спичка может вызвать пожар, но чаще все-таки не вызывает. Чтобы возник пожар, кроме нее, нужны еще и другие условия. Так и стрептококк не обязательно вызывает ревматизм, но при определенных условиях может его вызвать.
Специфический стрептококк широко распространен в окружающей нас среде. Нередко он обитает на слизистых оболочках полости рта, носа, горла, в миндалинах. Если ослаблены защитные силы организма в результате переохлаждения или каких-либо других причин, человек заболевает ангиной, ларингитом, ринитом. Микробы, продукты их распада при этом всасываются в кровь.
И живые микробы и то, что остается после их гибели,—это белки, причем белки, чужеродные для человеческого организма. И, защищаясь от них, организм вырабатывает особые вещества—антитела, предназначенные для связывания, нейтрализации и выведения этих чужеродных белков.
Антитела—в высшей степени специфическое орудие защиты организма. Но иногда степень их избирательности уменьшается, и они начинают захватывать не только чужеродные для организма белки, но и белки собственные. Дело в том, что белки стрептококка чрезвычайно похожи на некоторые нормальные белки человеческого тела, и в частности на белки тканей сердца и внутренней оболочки суставных сумок. Поэтому антитела, вырабатываемые против стрептококков, могут поражать и сердце и суставы,—развивается ревматизм.
Воспалительный процесс в суставах протекает с резкой болью, ограничивающей подчас движение руками и ногами. Больные сразу же обращаются за врачебной помощью.
Кстати, воспалительный процесс в суставах, несмотря на повторяющиеся его атаки, проходит полностью и бесследно. Хронического суставного ревматизма не бывает.
А вот сердце, пораженное ревматизмом, чаще всего не болит. Но без боли какая же болезнь? Недели две назад была ангина, а теперь легкое недомогание, нерезкая слабость, потливость, по вечерам температура поднимается да 37,2—37,5 градуса. И через силу человек заставляет себя пойти на лекцию в институт или на работу. А тем временем воспалительный процесс в сердце прогрессирует. При несвоевременном лечении он оставляет стойкие следы. Иногда это мельчайшие, видимые только под микроскопом рубцы в сердечной мышце. Если их мало, они не отражаются на работе сердца, если много, они ее нарушают. Ревматизм поражает клапаны сердца. Они сморщиваются, деформируются, частично срастаются друг с другом, нарушая нормальное прохождение крови. Так формируются пороки сердца.
Характерно, что при ревматизме претерпевает изменения и механизм выработки антистрептококковых антител. С годами они начинают вырабатываться не только в ответ на новое попадание в организм специфического стрептококка, но и в ответ на переохлаждение, катар верхних дыхательных путей, травму, ожог, аборт, воспаление легких. И тогда каждый раз может наступить обострение ревматизма.
Именно такое понимание природы ревматизма легло в основу всей системы мероприятий по борьбе с этим заболеванием, которая в нашей стране приобрела общегосударственный характер. Первая задача—уменьшение стрептококкового окружения. Этому помогает улучшение жилищных условий, широкая программа оздоровления окружающей среды, условий труда и быта.
Вторая задача—повышение защитных сил организма. Именно в нашей стране, где забота о здоровье человека" является предметом постоянного внимания партии и государства, созданы все необходимые предпосылки для ее успешного разрешения, для правильного физического развития подрастающего поколения, для полноценного отдыха.
Третья задача—своевременное и до полного выздоровления лечение всех заболевших ангиной, катаром верхних дыхательных путей и другими заболеваниями стрептококковой природы. Возможности для этого у нас созданы самые широкие: разветвленная сеть медицинских учреждений, высокая обеспеченность населения врачами, необходимыми медикаментами.
Но, к сожалению, нередко сами пациенты мешают их лечить. Больному лень или недосуг сходить в поликлинику, не хочется еще неделю принимать назначенные лекарства. Некоторые считают чуть ли не героизмом нарушать рекомендации врача, раньше времени встать с постели и заняться домашними делами или развлечениями, выйти на работу с еще не вылеченной ангиной. Они рискуют своим здоровьем и наносят вред окружающим, рассеивая болезнетворные микробыу способствуя распространению инфекции.
Больных ревматизмом, как правило, направляют в стационар. И если лечение начинается вовремя, во многих случаях удается предупредить развитие тяжелого порока сердца.
В нашей стране создана система активного диспансерного наблюдения за больными ревматизмом.
Но, к сожалению, не все ценят то, что имеют. И здоровье многим кажется тем неисчерпаемым источником, откуда можно без конца черпать энергию и силы.
Больная Н., 26 лет, инженер из Волгограда, с детства часто болела ангиной. В 14 лет перенесла суставной ревматизм. При выписке из стационара ее направили к кардиоревматологу в детскую поликлинику. В течение года девочку несколько раз вызывали туда, провели два курса лечения. В 15 лет ее перевели из детской во взрослую поликлинику. К врачу, хотя родители и настаивали, Н. не обратилась. При поступлении в институт на медицинской комиссии девушке вновь дали направление в поликлинику, но она туда не пошла.
В 22 года во время беременности появилась одышка, усилилось сердцебиение. Н. положили в роддом за месяц до родов, провели лечение, роды прошли благополучно. После этого два года наблюдалась у ревматолога, /периодически проводила курсы профилактического лечения, чувствовала себя хорошо. В 25 лет переехала с семьей в другой город, в дороге простудилась, к врачу не обращалась, лечилась сама. Появились слабость, потливость, одышка при подъеме на лестницу, иногда учащенное сердцебиение. Нарастала усталость, приходилось днем ложиться отдыхать. От лечения в больнице категорически отказалась.
Летом чувствовала себя лучше. Но осенью вновь усилились слабость, одышка. Несколько раз домой приходила медсестра, приглашала зайти к врачу. Н. опять отмахнулась.
Между тем появились кашель по ночам, затрудненное дыхание. Спать стала почти сидя; иногда просыпалась от кашля, спускала с постели ноги, так было легче. В одну из таких ночей муж вызвал скорую помощь, и больную доставили в клинику.
Я не случайно подробно остановился на этом примере. Подобные ошибки, к В сожалению, типичны.
Некоторые больные рассуждают так: У «Я чувствую себя хорошо. Год мне делали профилактические инъекции. Теперь не посещаю врача, не делаю инъекцией ничего не изменилось». По I первому впечатлению это так, но когда вспыхивает тяжелое обострение (а оно Неизбежно,? если систематически не лечиться), тогда приходят запоздалые сожаления о неразумно упущенных возможностях.
Иногда больным кажется, что многокурсовая, продолжающаяся годами профилактика обострений ревматизма—слишком медленный способ лечения. Некоторые из них требуют хирургического вмешательства. Вот операция на сердце—это радикальное лечение, считают они.
Действительно, хирургия сердца сделала за последние годы громадные успехи. В нашей стране многим тысячам больных ревматизмом устранили пороки сердца хирургическим путем.
Но далеко не все пороки сердца подлежат хирургическому лечению. И кроме того, оно не заменяет, а дополняет все то же терапевтическое лечение ревматизма. Ибо ни на стрептококков, ни на измененную реактивность организма скальпель не действует. Постоянное диспансерное наблюдение, предупреждение атак ревматизма необходимы и после успешной операции на сердце.
В учении о ревматизме еще немало непрочитанных страниц. Тысячи ученых различных специальностей: терапевтов и педиатров, биохимиков и морфологов, иммунологов и фармакологов—трудятся над тем, чтобы научиться раньше распознавать, лучше и быстрее лечить страдающих ревматизмом. Все более полной становится реабилитация—возвращение больных к деятельной жизни. Но это, конечно, возможно лишь при одном условии: если человек сам ценит и бережет свое здоровье.
http://www.bibliotecar.ru/

Псориаз начинается с миндалин

Псориаз - загадочное кожное заболевание, выражающееся в появлении на коже красной шелушащейся сыпи. Хотя процесс проходит, как правило, безболезненно, не опасен для жизни и не приводит к потере трудоспособности, болезнь незаразна, но крайне неприятна и не лечится. К тому же неизвестны причины псориаза. Существует несколько теорий: псориаз возникает из-за нарушения обмена веществ; это вирусное заболевание; все дело в наследственности; псориаз - нарушение иммунитета; эта болезнь - от нервов. Все теории обладают некоторыми аргументами в свою пользу, все предлагают какие-то меры лечения, которые позволяют хотя бы временно облегчить симптомы. Сейчас появилась теория, обещающая полное исцеление от псориаза.
Еще в 60-х годах прошлого века врачи заметили, что началу псориаза часто предшествует воспаление миндалин. В 70-х годах, когда в медицинскую практику вошли пересадки органов, выяснилось любопытное обстоятельство: после пересадки любого органа (почки, сердца или печени) у пациента с псориазом кожная болезнь отступала.
Группа специалистов из кожной клиники при Мюнхенском университете (Германия) попыталась связать эти два факта. По их гипотезе, воспаление миндалин, вызванное стрептококком, активирует так называемые Т-лимфоциты - клетки иммунной системы. Они распознают стрептококки по определен ным белкам, имеющимся на поверхности этих микробов, и начинают их уничтожение. После окончания инфекции в крови остается небольшое количество Т-лимфоцитов, помнящих структуру белков стрептококков. Они патрулируют по организму и в случае повторного появления стрептококков дают быстрый иммунный ответ.
Беда в том, что в ороговевших клетках кожи, кератиноцитах, имеются белки, похожие по своему строению на белки стрептококков. У некоторых из нас иммунная система путает эти белки, воспринимает нормальные клетки кожи как зараженные стрептококками и начинает процесс их отторжения. Кожа воспаляется и отходит чешуйками.
С точки зрения этой гипотезы понятно, почему после пересадки органа псориаз проходит: такие пациенты, чтобы предотвратить отторжение трансплантата, получают лекарства, гасящие деятельность Т-клеток.
Одна американская фирма уже создала лекарство алефацепт (амевив), специфически угнетающее ошибочную деятельность Т-лимфоцитов в коже и не влияющее на остальную иммунную систему. Алефацепт хорошо зарекомендовал себя при лечении псориаза.
На снимке - стрептококк атакует клетку. http://nauka.relis.ru/
По материалам журнала "Bild der Wissenschaft