Несмотря на бурное развитие онкологии впоследние десятилетия вопросы возникнове-ния и развития злокачественных новообразо-ваний остаются актуальными до настоящеговремени. Следует подчеркнуть, что согласносовременным представлениям злокачествен-ные новообразования могут вызывать нетолько химические вещества и физическиефакторы, но и биологические агенты. По дан-ным МАИР (Международного Агентства поИзучению Рака), к инфекционным агентам,являющимся канцерогенными для человекаУДК: 616–006.6–022о роли баКтерий в этиологиии патогенезе злоКачественных новообразованийм.а. сеньчукова, а.а. стадниковОренбургская государственная медицинская академия,460000, г. Оренбург, ул. Советская, 6; e-mail: ogma@mail.esoo.ruПредставлены данные о значении микроорганизмов в развитии раковой болезни. Отмечено, что аутофлора кишечникаиграет не только важную роль в защите хозяина от патогенных микроорганизмов, участвует в поддержании иммуноло-гической реактивности организма, но и может иметь определенное значение в этиологии и патогенезе злокачественныхновообразований. Показано, что патогенетическое значение бактерий в канцерогенезе определяется участием бактерий вметаболизме экзогенных канцерогенов, в эндогенном синтезе канцерогенных нитрозосоединений, в способности образовы-вать канцерогены или коканцерогены из пищевых продуктов и кишечных секретов. В то же время ряд экспериментальныхработ, выполненных на безмикробных животных, и эффективность антибактериальной терапии при некоторых злокаче-ственных новообразованиях, например при MALT-лимфомах, свидетельствуют о том, что бактерии могут принимать самоенепосредственное участии в опухолевой трансформации клеток.Ключевые слова: злокачественные новообразования, бактерии.THE ROLE OF BACTERIA IN CANCER ETIOLOGY AND PATHOGENESISM.A. Senchukova, A.A. StadnikovOrenburg State Medical Academy6, Sovetskaya Street, 460000-Orenburg, e-mail: ogma@mail.esoo.ruThe review presents the data on the importance of microorganisms in cancer development. Intestinal autoflora has beenfound to play an important role not only in the host protection from pathogenic microorganisms and to take part in maintenanceof immunologic reactivity of the organism but also may have a defined value in etiology and pathogenesis of cancer. Pathogeneticimportance of bacteria in carcinogenesis is determined by participation of bacteria in metabolism of exogenic carcinogens and inthe ability to generate carcinogens or co-carcinogens from foodstuffs and intestinal secretions. Series of experimental researcheson bacteria-free animals and the efficacy of anti-bacterial therapy for some malignant tumors such as MALT-lymphomas indicatethat bacteria can take immediate participation in tumor cell transformation.Key words: malignant tumors, bacteria.(группа 1), относят вирусы (вирусы гепатита Ви С, вирус папилломы человека 16-го и 18-готипов, вирус Т-клеточного лейкоза взрослых,вирус Эпштейна–Барр, вирус иммунодефици-та человека), бактерии (Helicobacter pylori) инекоторых паразитов (Schistosoma hematobiumи Opistorchis viverini) [51]. Если механизмывирусного канцерогенеза достаточно хорошоизучены, то относительно роли бактерий в воз-никновении злокачественных опухолей остаетсямного неясных вопросов. Цель нашего обзора –обозначить и по возможности систематизиро-
--------------------------------------------------------------------------------
Page 2
80СИБИРСКИЙ ОНКОЛОГИЧЕСКИЙ ЖУРНАЛ. 2009. №2 (32)М.А. СеНьЧУКОВА, А.А. СТАдНИКОВвать и обобщить литературные данные по этойпроблеме.Микроорганизмы имеют огромное значениев жизни всего живого, в том числе и человека.По степени активности химических превра-щений ряда экзогенных и эндогенных веществмикрофлора кишечника не уступает печени [5].Она участвует в процессах витаминообразова-ния, ферментативной деятельности, обладаетантагонистическим действием в отношениипатогенных микроорганизмов, принимает не-посредственное участие в стимуляции синтезамакрофагами таких цитокинов, как фактор не-кроз опухоли, интерлейкины, интерферон [6].В то же время целый ряд экспериментальныхи эпидемиологических исследований свиде-тельствует о том, что кишечная микрофлораможет иметь большое значение в возникнове-нии злокачественных новообразований. Так,эпидемиологические исследования, связанныес изучением факторов риска развития злокаче-ственных новообразований, показали, что от-личия в заболеваемости раком толстой кишки,молочной железы, желудка в различных чело-веческих популяциях могут быть обусловленыособенностями бактериальной флоры и характе-ром питания людей, проживающих в различныхгеографических регионах. В фекальной флорелиц, проживающих в странах с высоким рискомразвития рака толстой кишки (Западная Европа,Северная Америка), в отличие от лиц, прожива-ющих в странах с низким риском развития этойпатологии (Африка, Азия, Южная Америка),отмечается высокое содержание бактероидов,бифидобактерий и клостридий и сниженноеколичество эубактерий и энтерококков [24]. Длянаселения этих стран характерно употреблениев пищу большого количества жирной и мяснойпищи, с низким содержанием растительнойклетчатки [32]. Примечательно, что и в экс-перименте на развитие рака толстой кишкибольшое влияние оказывает характер питанияживотных. Так, диета с высоким содержаниемжира (особенно насыщенных жирных кислот)и низким содержанием клетчатки, кальция иненасыщенных жирных кислот повышала рисквозникновения рака этой локализации [30, 38,49]. Похожие особенности состава и метаболи-ческих свойств кишечной флоры отмечаются встранах с высоким и низким риском развитиярака молочной железы. Характерна высокаякорреляция между заболеваемостью раком мо-лочной железы и раком толстой кишки [33].Патогенетическое значение бактерий вразвитии злокачественных новообразованийжелудочно-кишечного тракта может быть свя-зано со способностью кишечных бактерий об-разовывать канцерогены или коканцерогены изпищевых компонентов или из кишечных секре-тов [38, 64], а также участвовать в метаболизмеэкзогенных канцерогенов [35, 63]. В результатеферментативной деятельности микрофлорыкишечника происходит синтез ненасыщенныхстероидов из компонентов желчи [32, 38], акишечная палочка принимает самое непосред-ственное участие в синтезе канцерогенных ни-трозосоединений из нитритов или нитратов [34].Прямым канцерогенным действием обладают инекоторые продукты бактериального метаболиз-ма, например триптофан и тирозин [6].Важно подчеркнуть, что кишечная микро-флора имеет огромное значение в поддержаниинормальной функциональной активности им-мунной системы. В настоящее время открытоодно из важнейших свойств кишечной микро-флоры – свойство транслокации. Под транслока-цией понимают прохождение жизнеспособныхбактерий из желудочно-кишечного тракта черезслизистую оболочку в кровь и экстраинтенсти-нальные органы [20]. Механизмы транслокациив настоящее время хорошо изучены [1, 18].Несомненна роль транслокации бактерий впатогенезе инфекционных и воспалительныхзаболеваний [12, 18]. В то же время существу-ет точка зрения, что посредством механизмовтранслокации осуществляется непрерывнаяантигенная стимуляция иммуннокомпетентныхклеток [12], что важно для поддержания уров-ня нормальных антител и высокой активностиклеток иммунной системы. В качестве анти-генов могут выступать бактериальные липопо-лисахариды (ЛПС), пептидогликаны и другиеструктуры микроорганизмов [15].Огромна роль собственного микробногофактора в защите хозяина от аллохтонноймикрофлоры. За счет межмикробных взаимо-действий «нормофлора» способна подавлятьперсистенцию патогенных микроорганизмов
--------------------------------------------------------------------------------
Page 3
81СИБИРСКИЙ ОНКОЛОГИЧЕСКИЙ ЖУРНАЛ. 2009. №2 (32)О РОлИ бАКТеРИй В эТИОлОГИИ И ПАТОГеНеЗе ЗлОКАЧеСТВеННых НОВООбРАЗОВАНИй[4]. Персистенция – это форма симбиоза про- иэукариотических клеток, характеризующаясядлительным, устойчивым сосуществованиемсимбионтов. Бактерионосительство широкораспространено в природе (Helicobacter pylori,кишечная палочка, туберкулезная палочка).Предпосылками для сосуществования про- иэукариотических клеток являются: антигеннаямимикрия, образование L-форм бактерий (вну-триклеточное паразитирование), продукциясекретируемых факторов: антилактоферрино-вой активности, антилизоцимной активности,антибиотикоустойчивости [4]. При опреде-ленных условиях эти микроорганизмы могутстановиться причиной инфекционных или дажеонкологических заболеваний. В настоящее вре-мя доказана роль инфекции Helicobacter pylori ввозникновении рака и MALT-лимфом желудка[13, 22, 27]. Инфицирование Helicobacter pyloriявляется причиной как минимум 327 тыс. новыхслучаев рака желудка в год [10]. В экспериментеи клинически доказано, что хеликобактернаяинфекция приводит к развитию хроническогогастрита и язвенной болезни желудка, которыесопровождаются атрофией слизистой, метапла-зией и дисплазией желудочного эпителия [21,57]. Антихеликобактерная терапия вызываетобратное развитие указанных изменений слизи-стой желудка как в клинических условиях, таки в эксперименте [19, 21]. Предположительно механизмы желудочногоканцерогенеза с участием Helicobacter pyloriмогут быть связаны со способностью бактерийусиливать процессы пролиферации эпители-альных клеток [43]. В условиях воспаления исвязанного с ним образования большого коли-чества активных форм кислорода и свободныхрадикалов это может привести к поломкамгенетического аппарата клеток и их опухолевойтрансформации. О роли Helicobacter pylori вжелудочном канцерогенезе свидетельствуют ирезультаты антихеликобактерной терапии приразличных заболеваниях желудка. Так, больныеязвенной болезнью и хроническим гастритом,излеченные от хеликобактерной инфекции, за-болевали раком желудка более чем в 20 раз реже,чем больные, у которых добиться эрадикациине удалось [57, 62]. Эрадикация Helicobacterpylori у больных ранним раком желудка, кото-рым была выполнена эндоскопическая резекцияслизистой, значительно снижала риск рецидивазаболевания (с 18 % до 1 %) по сравнению сбольными, которым эрадикация не прово-дилась [29, 61]. В эксперименте у животных,инфицированных Helicobacter pylori, в 30–85 %случаев через 12–24 мес поле инфицированияразвивалась аденокарцинома антрального от-дела желудка [21]. Своевременно проведеннаяэрадикационная терапия полностью блокирова-ла развитие злокачественных опухолей и купи-ровала воспалительные изменения в слизистойжелудка. Что касается роли Helicobacter pyloriв развитии MALT-лимфом желудка, то об этомсвидетельствуют не только 100 % инфицирован-ность больных, но и возможность полученияполной ремиссии в 40–80 % случаев за счетпроведения антихеликобактерной терапии, чтоподтверждается клиническими и эксперимен-тальными данными [13, 26, 36, 41].На наш взгляд, некоторый интерес в выясне-нии роли микроорганизмов в развитии злокаче-ственных опухолей могут представлять работы,которые были выполнены в 70–90 гг. ХХ векаи в настоящее время практически полностьюзабыты. Так, например, многим исследователямудавалось выделить из злокачественных опухо-лей различные микроорганизмы. В этом планепримечательны работы В.А. Крестовниковой[8]. Ей удалось из многих опухолей человека вы-делить мельчайший микроорганизм, имеющийкокковидную или коккобациллярную форму.Микроорганизм не рос на обычных средах, всыворотке больных людей к нему обнаружи-вались антитела, а в реакции преципитацииустановлено наличие общих антигенов, междубактериальными и опухолевыми клетками. Некоторым исследователям удалось получитьбактериальные культуры, способные вызыватьзлокачественные новообразования у эксперимен-тальных животных [6, 44]. При культивированиисапрофитного штамма Bacterium Megaterium насредах, содержащих опухолевые клетки, удалосьполучить культуру, которая обладала антигеннымсходством с большинством экспериментальныхопухолей и опухолей человека [6]. При внутри-брюшинном введении этой культуры микроорга-низмов, названной Bac. Megaterium H, у 15–60 %животных наблюдалось появление злокачествен-
--------------------------------------------------------------------------------
Page 4
82СИБИРСКИЙ ОНКОЛОГИЧЕСКИЙ ЖУРНАЛ. 2009. №2 (32)М.А. СеНьЧУКОВА, А.А. СТАдНИКОВных опухолей: плазмоцитом, сарком, лимфом,лейкозов и др. При введении исходной культу-ры и других сапрофитов индукции опухолейне наблюдалось. В дальнейших экспериментахбыла показана способность Bac. Megaterium Нпотенцировать действие спонтанного вирусно-го и химического канцерогенеза. Автор делаетзаключение, что в результате культивированиябактерии на опухолевых средах она приобрелановые, генетически закрепленные свойства испособность вызывать трансформацию клеток.Считается, что приобретение этих свойств моглобыть связано с захватом бактериальной клеткойонкогенного материала, возможно онкогеннойплазмиды, вируса или фага.Важно подчеркнуть, что принципиальнаявозможность интеграции генетического ма-териала бактериальных и эукариотическихклеток показана на примере Agrobacteriumtumefaciens. Эта почвенная бактерия способнавызывать опухоли у растений [2, 9]. Заражениепроисходит только при попадании микроор-ганизма на поврежденные участки растения.Существуют вирулентные и невирулентныештаммы A. tumefaciens. Вирулентные штаммысодержат большую плазмиду, так называемуюTi-плазмиду (tumor induced plasmid). Как и привирусном канцерогенезе, пусковым механизмомопухолевой трансформации является интеграциягенома растительной клетки с ДНК Ti-плазмидыA. tumefaciens. Методом молекулярной гибриди-зации показано, что в ДНК опухолевых клетокрастений присутствует фрагмент Ti- плазмиды,приблизительно 5 % от ее размера [3].Крайне важными в плане выяснения ролибактерий в спонтанном и химическом канцеро-генезе представляются исследования, выполнен-ные на безмикробных животных [14]. Несмотряна несколько неоднозначные результаты этихработ, можно отметить следующие результатыэтих исследований:I. Изучение спонтанного канцерогенеза у без-микробных и обычных животных показало:1. У безмикробных животных значительнореже, в сравнении с обычными, возникаютспонтанные опухоли эпителиального проис-хождения [48, 50]. Это касается и животных сразличными поломками в генотипе и иммуннойсистеме. Так, мыши с дефицитом TGF-1 фактораи p53 double-knockout мыши имеют большойпроцент спонтанных опухолей толстой кишки[25, 40]. Однако у безмикробных мышей тех желиний не отмечено возникновения спонтанныхзлокачественных новообразований. Если жестерильным мышам с дефицитом TGF-1 факторапрививали культуру Helicobacter hepaticus, то уних также возникали злокачественные опухолитолстой кишки и очаги атипической пролифе-рации [25].2. Что касается частоты возникновенияспонтанных злокачественных новообразованийнеэпителиальной природы, то у безмикробныхживотных они возникают не реже, а в отдельныхслучаях даже чаще, чем у обычных. Особенноэто характерно для животных с врожденнымидефектами иммунной системы [46, 50]. Наи-более часто у них наблюдаются лимфомы,ретикулосаркомы, лейкозы и другие опухолигемопоэтической системы.3. M. Pollard [48], анализируя многочислен-ные наблюдения, делает вывод, что у безмикроб-ных мышей среди спонтанных злокачественныхновообразований эпителиальной природы чащевсего наблюдаются карциномы молочных желез.Существенным является тот факт, что в этихновообразованиях постоянно обнаруживаютсяонкогенные вирусы, которые, по мнению авто-ра, могут являться причиной как спонтанныхопухолей, так и лейкозов, возникающих придействии облучения и диметилбензантраце-на (ДМБА). В противоположность мышам убезмикробных крыс линий Wistar, Fischer неудалось обнаружить онкогенных вирусов. Счи-тается, что по этой причине у них отмечаетсяочень низкая частота спонтанных опухолей, ате новообразования, которые все же возникают,имеют доброкачественный характер (аденомы,папилломы и др.).4. Следует отметить, что небольшое числоисследователей все же не заметили различийв числе спонтанных новообразований у безми-кробных и обычных животных [54]. Однако этиавторы не приводят данные о содержании онко-генных вирусов в опухолях этих животных.II. При изучении механизмов химическогоканцерогенеза у гнотобиотов получены данные,свидетельствующие о приоритетном значениикишечной микрофлоры в возникновении зло-
--------------------------------------------------------------------------------
Page 5
83СИБИРСКИЙ ОНКОЛОГИЧЕСКИЙ ЖУРНАЛ. 2009. №2 (32)О РОлИ бАКТеРИй В эТИОлОГИИ И ПАТОГеНеЗе ЗлОКАЧеСТВеННых НОВООбРАЗОВАНИйкачественных новообразований и в первуюочередь желудочно-кишечного тракта:1. Большое количество научных работ сви-детельствует о том, что у безмикробных живот-ных не удается индуцировать злокачественныеопухоли желудка и толстой кишки при исполь-зовании самых различных канцерогенов (диме-тилбензантрацена (ДМБА), метилхолантрена(МХ), метил-нитро-нитрозогуанидина (MNNG)и других) [37, 46, 48, 52].2. Однако как у обычных мышей, так и убезмикробных животных введение канцерогенаможет вызывать образование очагов атипиче-ской пролиферации, аденом и полипов толстойкишки. Причем их число у безмикробных жи-вотных может быть даже больше, чем у обыч-ных животных [45, 47]. 3. Использование в эксперименте гнотобио-тов позволило установить, какие представителикишечной флоры способны выступать как ин-гибиторы канцерогенеза, а какие способство-вать ему. Так, например, Bifidobacterium breve,Bifidobacterium bifidum, Lactobacillus acidophilusспособны угнетать рост злокачественных но-вообразований, уменьшать количество очаговатипической пролиферации и аденом толстойкишки [23, 45, 59]. Напротив, контаминацияживотных Lactobacillus arabinosus может уве-личивать риск рака толстой кишки [39].В пользу прямого участия бактерий в канце-рогенезе могут свидетельствовать результатыприменения антибактериальных препаратовпри индукции опухолей некоторыми канце-рогенами. Так, применение ампициллина илиэритромицина в комплексе с препаратом расти-тельного происхождения, обладающим антибак-териальным действием, полностью блокировалоразвитие индуцированного N-нитрозаминомрака легкого у крыс [60]. Некоторые препараты,обладающие выраженной антибактериальнойактивностью, например лактоферрин, также об-ладают способностью предотвращать развитиехимически индуцированного канцерогенеза [11,58]. При индукции рака желудка N methyl-N-nitro-N-nitrosoquanidini у хомяков-гнотобиотоввысокие дозы канцерогена приводили к уни-чтожению Helicobacter pylori у 50 % животных,в результате чего получить у них раковые опу-холи желудка не удалось [53].Интересные данные получены и при ис-пользовании некоторых антибактериальныхпрепаратов в лечении злокачественных ново-образований. Кроме уже упомянутой обязатель-ной в настоящее время антихеликобактернойтерапии при MALT-лимфомах, известно такжесвойство кларитромицина потенцировать про-тивоопухолевый эффект при химио- и лучевойтерапии некоторых злокачественных новообра-зований [16, 28]. Препарат в 2 раза увеличивалсреднюю продолжительность жизни пациентовс неоперируемой формой немелкоклеточногорака легких, которые получали «классические»цитостатики и/или лучевую терапию. В экспе-рименте показана эффективность применениякларитромимицина при меланоме, карциномемолочной железы, почечной карциноме.Еще раз отметим, что в настоящее времяобщепризнанна и экспериментально доказанароль вирусов в возникновении злокачественныхновообразований [7]. Считается, что опухолеваятрансформация клеток может возникать в ре-зультате включения (интеграции) вирусной ДНКв геном клеток макроорганизма. Вследствиетакой интеграции клетки приобретают новыесвойства, а именно, способность к бесконтроль-ному и неограниченному делению. Включение вгеном клетки онкогенов опухолеродных вирусовможет вызывать: активацию протоонкогенов засчет их амплификации (увеличение копий) [56];угнетение апоптоза [31]; синтез вирусных бел-ков, обладающих регулирующими функциями[42]; хромосомные мутации [55]; изменениеструктуры и уровня активности близлежащихгенов клетки-хозяина и т.д. Что же касаетсяроли бактерий в опухолевой трансформацииклеток, то механизмы этого процесса остаютсянеизвестными. Учитывая клинические и экс-периментальные данные, свидетельствующиео возможности непосредственного участиябактерий в возникновении злокачественныхновообразований, а также принципиальную воз-можность интеграции генетического материалапро- и эукариотов, доказанную на примереAgrobacterium tumefaciens, нами была пред-ложена гипотеза о возможной роли бактерий вопухолевой трансформации клеток. Основнымзвеном этой гипотезы является предположение отом, что источником экзогенного генетического
--------------------------------------------------------------------------------
Page 6
84СИБИРСКИЙ ОНКОЛОГИЧЕСКИЙ ЖУРНАЛ. 2009. №2 (32)М.А. СеНьЧУКОВА, А.А. СТАдНИКОВматериала, обладающего онкогенными свой-ствами и способного интегрироваться в геномклеток и вызывать их злокачественную транс-формацию, могут являться не только вирусныеонкогены, но и генетические элементы бакте-риальных клеток или других микроорганизмов(плазмиды, бактериофаги, плазмидоподобныечастицы) – бактериальные онкогены [17].Таким образом, данные литературы свиде-тельствуют о том, что микроорганизмы могутиграть важную роль в развитии злокачествен-ных новообразований. Патогенетическиемеханизмы этого процесса могут заключатьсяв способности бактерий как синтезироватьпрямые канцерогены, например триптофан итирозин, так и образовывать канцерогены иликоканцерогены из пищевых компонентов илииз кишечных секретов, а также в активномучастии бактериальной флоры в метаболизмеэкзогенных канцерогенов и эндогенном синтезеканцерогенных нитрозосоединений из нитри-тов или нитратов. В то же время исследования,выполненные на безмикробных животных, иэффективность антибактериальной терапии принекоторых злокачественных новообразованиях,например при MALT-лимфомах, свидетельству-ют о возможности непосредственного участиямикроорганизмов в опухолевой трансформа-ции клеток, механизмы которой до настоящеговремени остаются нераскрытыми. Дальнейшиеисследования роли бактерий и других микро-организмов в этиологии и патогенезе злокаче-ственных новообразований, возможно, смогутспособствовать решению этой проблемы.ЛИТЕРАТУРА1. Алмагамбетов К.х., Горская е.М., бондаренко В.М.Транслокация кишечной флоры и ее механизмы // Журналмикробиологии. 1991. № 10. С. 74–79.2. байдербек Р. Опухоли растений. М., 1981.3. брода П. Плазмиды. М., 1982.4. бухарин О.В. Проблемы персистенции патогенов винфектологии // Журнал микробиологии, эпидемиологии ииммунобиологии. 2006. № 4. С. 4–8.5. Затула д.Г. Микробиологические аспекты изучениязлокачественных опухолей. Киев, 1976.6. Затула д.Г. Микроорганизмы, рак и противоопухолевыйиммунитет. Киев, 1985.7. Зильбер л.А. Вирусогенетическая теория возникновенияопухолей. М., 1968.8. Крестовникова В.А. Природа ракового антигена ииспользование его для диагностики рака. М., 1965.9. лутова л.А. Генетическая инженерия растений: свершенияи надежды // Соросовский образовательный журнал. 2000. Т. 6,№ 10. С. 10–17.10. Мерабишвили В.М. Рак желудка: эпидемиология,профилактика, оценка эффективности лечения на популяционномуровне // Практическая онкология. 2001. Т. 7, № 3. С. 3–8.11. Немцова е.Р., Сергеева Т.В., Андреева К.л. и др.Профилактика злокачественных новообразований в экспериментепри помощи средств природного происхождения // Российскийонкологический журнал. 2002. №. 3. С. 30–35.12. Никитенко В.И., Захаров В.В., бородин А.В. и др. Рольтранслокации бактерий в патогенезе хирургической инфекции //Хирургия. 2001. № 2. С. 63–66.13. Поддубная И.В., Пробатова Н.А., Ковригина А.М. идр. Первичные MALT-лимфомы желудка различной степенизлокачественности: проблемы диагностики и тактики лечения //Современная онкология. 1999. Т. 1, № 1. С. 28–36.14. Пожарисский К.М. Микробы и рак // Архив патологии.1979. №. 4. С.72–79.15. Рябиченко е.В., бондаренко В.М., Веткова л.Г. Цитокин-стимулирующая активность липосахарида грамотрицательныхбактерий и его роль в противоопухолевом иммунитете // Журналмикробиологии, эпидемиологии и иммунобиологии. 2005. № 6.С. 76–87.16. Сазыкин ю.О., Крестьянова И.Н., Иванов В.П. Кла-ритромицин и химиотерапия опухолей // Антибиотики ихимиотерапия. 2000. № 11. С. 3–5.17. Сеньчукова М.А., Стадников А.А. К вопросу о бактериаль-но-вирусных проблемах онкогенеза // «Oncology.ru». 2007. http://www.oncology.ru/specialist/library/experiment/002.pdf18. Смирнов В.В. О некоторых механизмах возникновениябессимптомной бактериемии // Микробиологический журнал.1988. Т. 50, № 5. С. 56–59.19. Arkkila P.E., Seppälä K., Färkkilä M.A. et al. Helicobacterpylori eradication in the healing of atrophic gastritis: a one-year prospec-tive study // Scand. J. Gastroenterol. 2006. Vol. 41, № 7. P. 782–790.20. Berg R.D. Bacterial translocation from the intertines // JikkenDobutsu. 1985. Vol. 34, № 1. Р. 1–16.21. Cai X., Carlson J., Stoicov C. et. al. Helicobacter feliseradication restores normal architecture and inhibits gastric cancerprogression in C57BL/6 mice // Gastroenterology. 2005. Vol. 128,№ 7. P. 1937–1952.22. Correa P., Houghton J. Carcinogenesis of Helicobacter pylori// Gastroenterology. 2007. Vol. 133, № 2. P. 659–672.23. Dai J., Wang L., Zhu H. et al. Signal mechanism of inhibitionof bifidobacteria on growth of colon cancer // Chin. J. Cancer Res.2005. Vol. 17, № 2. Р. 145–149.24. Drasar B.S., Hill M.J. Intestinal bacteria and cancer // Am. J.Clin. Nutr. 1972. Vol. 25, № 12. P. 1399–1404.25. Engle S.J., Ormsby I., Pawlowski S. et al. Elimination of coloncancer in germ-free transforming growth factor beta 1-deficient mice// Cancer Res. 2002. Vol. 62, № 22. P. 6362–6366.26. Enno A., O'Rourke J., Braye S. et al. Antigen-dependentprogression of mucosa-associated lymphoid tissue (MALT)-typelymphoma in the stomach. Effects of antimicrobial therapy on gastricMALT lymphoma in mice // Am. J. Pathol. 1998. Vol. 152, № 6.P. 1625–1632.27. Franco A.T., Johnston E., Krishna U. et al. Regulation of gas-tric carcinogenesis by Helicobacter pylori virulence factors // CancerRes. 2008. Vol. 68, № 2. P. 379–387.28. Hamada K., Mikasa K., Yunou Y. et al.Adjuvant effect of clari-thromycin on chemotherapy for murine lung cancer // Chemotherapy.2000. Vol. 46, № 1. P. 49–61.29. Hamaguchi K., Ogawa K., Katsube T. et al. Does eradicationof Helicobacter pylori reduce the risk of carcinogenesis in the residualstomach after gastrectomy for early gastric cancer? Comparison ofmucosal lesions in the residual stomach before and after Helicobacterpylori eradication. // Langenbecks Arch. Surg. 2004. Vol. 389, № 2.P. 83–91.30. Hambly R.J., Rumney C.J., Cunninghame M. et al. Influenceof diets containing high and low risk factors for colon cancer on early
--------------------------------------------------------------------------------
Page 7
85СИБИРСКИЙ ОНКОЛОГИЧЕСКИЙ ЖУРНАЛ. 2009. №2 (32)О РОлИ бАКТеРИй В эТИОлОГИИ И ПАТОГеНеЗе ЗлОКАЧеСТВеННых НОВООбРАЗОВАНИйstages of carcinogenesis in human flora-associated (HFA) rats // Car-cinogenesis. 1997. Vol. 18, № 8. Р. 1535–1539.31. Herbein G., van Lint C., Lovett J.L., Vordin E. Distinctmechanisms trigger apoptosis in human immunodeficiency virus type1-infected and in uninfected bystander T lymphocytes // J. Virol. 1998.Vol. 72. P. 660–670.32. Hill M.J. Steroid nuclear dehydrogenation and colon cancer //Am. J. Clin. Nutr. 1974. Vol. 27, № 12. P. 1475–1480.33. Hill M.J., Goddard P., Williams R.E. Gut bacteria and etiologyof cancer of the breast // Lancet. 1971. Vol. 28, № 2. P. 472–473.34. Hill M.J, Hawksworth G., Tattersall G. Bacteria, nitrosaminesand cancer of the stomach // Br. J. Cancer. 1973. Vol. 28, № 6.P. 562–567.35. Hirayama K., Baranczewski P., Akerlund J.E. et al. Effects ofhuman intestinal flora on mutagenicity of and DNA adduct formationfrom food and environmental mutagens // Carcinogenesis. 2000. Vol.21, № 11. P. 2105–2111.36. Hong S.S., Jung H.Y., Choi K.D. et al.A prospective analysis oflow-grade gastric malt lymphoma after Helicobacter pylori eradication// Helicobacter. 2006. Vol. 11, № 6. P. 569–573.37. Horie H., Kanazawa K., Kobayashi E. et al. Effects of intes-tinal bacteria on the development of colonic neoplasm II. Changes inthe immunological environment.// Eur. J. Cancer Prev. 1999. Vol. 8,№ 6. P. 533–537.38. Iwasaki I., Iwase H., Yumoto N., Ide G. Promoting effects ofbile acid to intestinal tumorigenesis in gnotobiotic ICR mice // ActaPathol. Jpn. 1985. Vol. 35, № 6. Р. 1427–1433.39. Iwasaki I., Yumoto N., Iwase H., Ide G. Potentiation of largeintestinal tumorigenicity of cycasin derivative by high-fat diet andLactobacillus in germfree mice // Acta Pathol Jpn. 1983. Vol. 33,№ 6. Р. 1197–1204.40. Kado S., Uchida K., Funabashi H. et al. Intestinal microfloraare necessary for development of spontaneous adenocarcinoma of thelarge intestine in T-cell receptor beta chain and p53 double-knockoutmice // Cancer Res. 2001. Vol. 61, № 6. P. 2395–2398.41. Kim J.S., Chung S.J., Choi Y.S. et al. Helicobacter pylorieradication for low-grade gastric mucosa-associated lymphoid tis-sue lymphoma is more successful in inducing remission in distalcompared to proximal disease // Br. J. Cancer. 2007. Vol. 96, № 9.P. 1324–1328.42. Krajcsi P., Wold W.S. Viral proteins that regulate cellular sig-nalling. Viral proteins that regulate cellular signaling // J. Gen. Virol.1998. Vol. 79. P. 1323–1335.43. Murakami K., Fujioka Т., Kodama R. et al. Helicobacterpylori infection accelerates human gastric mucosal cell proliferation// J. Gastroenterol. 1997. Vol. 32. P. 184–188.44. Nuzum J.W. Organism associated with a transplantable car-cinoma of white mouse. A critical study // Surg. Gynec. Obst. 1921.Vol. 33. P. 167.45. Onoue M., Kado S., Sakaitani Y. et al. Specific species ofintestinal bacteria influence the induction of aberrant crypt foci by1,2- dimethylhydrazine in rats // Cancer Lett. 1997. Vol. 113, № 1–2.Р. 179–186.46. Outzen H.C., Custer R.P., Eaton G.J. et al. Spontaneous andinduced tumor incidence in germfree «nude» mice // J. Reticuloen-dothel. Soc. 1975. Vol. 17, № 1. P. 1–9.47. Ozaki A., Morishita Y., Oowada T. et al. Inhibitory effect ofintestinal bacteria on spontaneous multiple polyps in the small intestineof gnotobiotic BALB/c mice // J. Exp. Clin. Cancer Res. 1999. Vol.18, № 2. P. 255–258.48. Pollard M. Carcinogenesis in germ-free animals // Prog. Im-munobiol. Stand. 1972. Vol. 5. P. 226–230.49. Rao C.V., Hirose Y., Indranie C., Reddy B.S. Modulation ofexperimental colon tumorigenesis by types and amounts of dietary fattyacids // Cancer Res. 2001. Vol. 61, № 5. Р.1927–1933.50. Sacksteder M.R. Occurrence of spontaneous tumors inthe germfree F344 rat // J. Natl. Cancer Inst. 1976. Vol. 57, № 6.P.1371–1373.51. Schistosomes, liver flukes and Helicobacter pylori. IARCmonographs on the evaluation of carcinogenic risks to human. Inter-national Agency for Research on Cancer, 1994.52. Schreiber H., Nettesheim P., Lijinsky W. et al. Induction oflung cancer in germfree, specific-pathogen-free, and infected rats byN-nitrosoheptamethyleneimine: enhancement by respiratory infection// J. Natl. Cancer Inst. 1972. Vol. 49, № 4. P.1107–1114.53. Shimizu N., Inada K., Nakanishi H. et al. Helicobacter pyloriinfection enhances glandular stomach carcinogenesis in Mongoliangerbils treated with chemical carcinogens // Carcinogenesis. 1999.Vol. 20, № 4. P. 669–676.54. Smith C.S., Pilgrim H.I. Spontaneous neoplasms in germfreeBALB/cPi mice // Proc. Soc. Exp. Biol. Med. 1971. Vol. 138, № 2.P. 542–524.55. Stacey M., Gallimare P.H., McConville C., Taylor M.R.Rearrangement of the same chromosome regions in different SV40transformed human skin keratinocyte lines is associated with tumouri-genicity // Oncogene. 1990. Vol. 5. P. 727–739.56. Tabin C.J., Weinberg R.A. Analysis of viral and somaticactivations of the c-Ha-ras gene // J. Virology. 1985. Vol. 53, № 1.P. 260–265.57. Take S., Mizuno M., Ishiki K. et al. Baseline gastric mucosalatrophy is a risk factor associated with the development of gastriccancer after Helicobacter pylori eradication therapy in patients withpeptic ulcer diseases // J. Gastroenterol. 2007. Vol. 42. P. 21–27.58. Tanaka T., Kawabata K., Kohno H. et al. Chemopreventiveeffect of bovine lactoferrin on 4-nitroquinoline 1 oxide-induced tonguecarcinogenesis in male F 344 rats // Jpn. J. Cancer Res. 2000. Vol. 91,№ 1. P. 25–33.59. Tavan E., Cayuela C., Antoine J.-M. et al. Antimutagenicactivities of various lactic acid bacteria against food mutagens: Het-erocyclic amines // J. Dairy Res. 2002. Vol. 69, № 2. Р. 335–341.60. Tsutsumi M., Kitada H., Shiraiwa K. et al. Inhibitory effects ofcombined administration of antibiotics and anti-inflammatory drugs onlung tumor development initiated by N-nitrosobis(2-hydroxypropyl)amine in rats // Carcinogenesis. 2000. Vol. 21, № 2. P. 251–256.61. Uemura N.H. pylori infection and treatment for early gas-tric cancer in Japan // Cancer Rev.: Asia – Pafic. 2004. Vol. 2, № 1.Р. 9–16.62. Uemura N. The trend of the research on H. pylori eradicationand gastric cancer prevention // Nippon Rinsho. 2004. Vol. 62, № 3.P. 571–576.63. Yumoto N., Iwasaki I., Ide G. Influence of Lactobacillusarabinosus on metabolic enzyme activity of methylazoxymethanol(MAM) acetate in gnotobiotic mice// Acta Pathol. Jpn. 1986. Vol. 36,№ 4. Р. 513–523.64. Weidema W.F., Deschner E.E., Cohen B.I., DeCosse J.J.Acuteeffects of dietary cholic acid and methylazoxymethanol acetate oncolon epithelial cell proliferation; metabolism of bile salts and neutralsterols in conventional and germfree SD rats // J. Natl. Cancer Inst.1985. Vol. 74, № 3. Р. 665–670.Поступила 10.10.08