История иммунотерапии в онкологии




Вакцинация и происхождение иммунотерапии
Модуляция иммунной системы для терапевтических участков концов вернуться к использованию Эдварда Дженнера из коровьего, чтобы побудить иммунитет против оспы в 1796 году. Так что инновации иммунотерапия, в виде профилактических и терапевтических вакцин, был использован для лечения целого ряда инфекционных заболеваний, включая холеру, корь, эпидемический паротит, полиомиелит, столбняк и дифтерия [1]. Вакцинация является основным фактором в искоренении натуральной оспы в конце 1970-х - болезнь, которая была, в восемнадцатом веке, унесла около 10% всех смертей в Европе [1]. Вакцинации также являются важным элементом в деле улучшения общественного здоровья и продолжительность жизни в девятнадцатом веке [2,3].



Вместе с тем считалось, лишь в последнем десятилетии девятнадцатого века, что продление иммунотерапии при лечении хронических заболеваний и рака.



Начала иммунотерапии в онкологии
Уильям Коули
В 1890 Уильям Коули, хирург Нью-Йорк, управлял первой противоопухолевой вакцины. Она заметила, что опухоль регрессировала следующие стрептококковой инфекции, вызванные Рожа (бактериальные инфекции кожи), Колей ведении убили стрептококковой культур - известная как "токсины Coley's '- для пациентов с саркомой, достижение излечение более чем 10% пациентов [1, 4, 5]. Хотя использование токсинов Колей продолжался и в двадцатом веке, они вышли из употребления, так как новые методы лечения рак возникло.



Пауль Эрлих
В 1900 году лауреат Нобелевской премии немецкий ученый Пауль Эрлих прочитал лекцию в Королевском обществе в Лондоне, в котором он предложил, что молекулы в организме может быть в состоянии бороться опухолей [1]. В этой связи возникает возможность того, что 'Magic Bullet' на рак может быть найдено путем манипулирования этими молекулами для терапевтических целей - дальновидные предложения, но он только начался реализовать свой потенциал в последние годы с развитием клинических моноклональные антитела для лечения онкологических заболеваний (см. ниже).



Прежде Бернет's 1957
документов в BMJ

В 1957 году сэр Макфарлейн Бернет опубликовал две статьи в British Medical Journal который исследовал состояние исследований биологической терапии рака [6, 7]. В свете недавних достижений, он с оптимизмом смотрит на иммунотерапевтическим подходы, писал:



Как правило, считается аксиомой, что, так как раковая клетка имеет собственную модель тела, нет эффективных действий по борьбе с иммунологической это возможно. В свете последних работ, она, однако, предположить, что во многих случаях имеются достаточные антигенной разницы быть эффективным [7].



Таким образом, он предложил актуальность 'immunosurveillance' в Раке - Некоторые опухолевые клетки могут быть ликвидированы, прежде чем они стали развиваться и симптоматической. В этой связи возникает возможность того, что рак может рассматриваться по терапии, которые повышают естественный иммунный ответ организма на опухолевые клетки.



Бернет оптимизм по поводу возможности начала иммунотерапии, которые должны нести восемь лет спустя, когда в письме к ПриродаГордон и Маклина объявили о своем открытии интерлейкина (IL) -2[8]. ИЛ-2 является цитокин, что вносит свой вклад в способность иммунной системы к различия между "я" и "Non-антигенов себя", и с тех пор были одобрены продуктами и лекарствами США (FDA) для лечения злокачественной меланомы и почек Рак. В ходе клинических испытаний показали, агент общее число ответов составляет около 20% [9].



В 1970 году Дональд Мортон и его коллеги из Национального Института Рака описал отмечен регресс опухоли у пациента злокачественной меланомой, который был управляющим Кальметта Герена. В ходе обсуждения ее результатов, авторы отметили, что "результаты иммунотерапии это [техники] были обнадеживающими и, будем надеяться, в конечном итоге привести к разработке иммунотерапии для использования в качестве дополнения к окончательному хирургии рак ' [10].



От лаборатории для пациентов: иммунотерапии в клинику
В последние годы наше понимание потенциальной роли иммунотерапии в онкологии приступить к консолидации, и продолжает исследования в ряде направлений. Несколько перспективной терапии сделали прыжок из лаборатории в клинику, и началом для улучшения лечения больных злокачественными новообразованиями.



Моноклональные антитела
Мильштейн и Джордж Келера
Одним из крупных достижений в области практического применения иммунотерапии рака пришла в 1975 году, когда Джордж Келера и Мильштейн, работая в лаборатории Медицинского исследовательского совета по молекулярной биологии в Кембридже, Англия, объявила о разработке гибрида технологий. Впервые это сделал производство больших количеств одного моноклональные антитела - и, следовательно антителоопосредуемый терапии рака, как это предложил Пауль Эрлих - реальная возможность [1]. Келера и Мильштейн впоследствии получили Нобелевскую премию за свою работу.



Вехой в истории иммунотерапии Timeline
Одним из первых значительных экспериментальное использование моноклональных антител терапия при раке пришел в 1982 году, когда Миллер и др. объявили, что они заставили ремиссий у больных с B-клеточная лимфома с использованием моноклональных антител. Первый моноклональные антитела к быть одобрен FDA было muromonab-CD3 в 1986 году, хотя она используется для уменьшения острого отторжения пересаженных органов [1].



В 1997 году FDA предоставлено разрешение на использование ритуксимаб в качестве монотерапии, не связанных с лимфомой Ходжкина. Это была первая моноклональные антитела указаны для использования в новообразований, а также целевые CD20, белка, обнаруженного в B-клеток. Ряд других моноклональные антитела для терапии рака поскольку были утверждены, в том числе алемтузумаб (хронический лимфобластный лейкоз, Т-клеточная лимфома) и бевацизумаба (рак толстой кишки, немелкоклеточного-клеточный рак легких и рак молочной железы) [11]. Не все противоопухолевых моноклональных антител может рассматриваться как "классических" иммунотерапии в том смысле, что они эксплуатируют иммунная система по борьбе с опухолями.



Последние достижения в области иммунотерапии
Другие, более последних достижений включают следующее.

Интерфероны:
Рекомбинантный интерферон α-2a и α-2b были одобрены для целого ряда видов рака, в том числе хроническим лимфолейкоз, не лимфома Ходжкина, множественная миелома, рак почки и меланома [11].
Меланома антиген MAGE-1:
Рак семенника МАГЭ антиген-1, первый человек опухоли антигены, был выделен и клонирован из больных меланомой в 1991 году. Антиген признан Т-клеток меланомы и рака молочной железы, но он не выразил нормальным, здоровым клеткам, кроме в яичках [1].
Аутологичных T-терапия:
В фазе я учусь в 2002 году, ответ вызывали в восьми из 10 больных с метастазами меланомы, когда аутологичных T-клеток были расширены EX VIVO и повторно в теле [12]. В 2008 году Hunder и коллег изолированных и расширенной CD-4 + Т-клетки пациентов с метастатической меланомы огнеупорной вне тела. Т-клетки были впоследствии повторно, что приводит к полной регрессии опухоли[13].
Терапевтические вакцины:
Ряд терапевтических вакцин рак находятся в стадии разработки, хотя клинический успех был ограниченным на сегодняшний день. Терапевтических вакцин стимулировать Т-клеточный ответ на опухоль, которая уже существует, и, поскольку они могут быть связаны с низкой токсичностью и прочный ответом на терапию, обладают потенциалом для формирования новых полезных метода лечения [14].

CTLA-4 блокаду
Важно Strand иммунотерапии исследования были модуляции регуляции иммунной системы для терапевтических целей; это стратегия, которая приступила к реализации своего потенциала в последние годы.

В 1988 году Piona Dariavach и его коллеги из INSERM в Марселе, Франция, объявили о клонировании человека цитотоксических Т-лимфоцитов антигена (CTLA) -4 ген [15]. CTLA-4 помогает предотвратить аутоиммунных заболеваний в здоровом теле, но также действует как тормоз на Т-клеточная активация и распространение в ответ на опухоли. CTLA-4 блокада поэтому перспективной стратегией для лечения злокачественной меланомы и других опухолей. Несколько клинических испытаний были проведены с использованием моноклональных антител, чтобы побудить CTLA-4 блокаду, весьма обнадеживающие результаты [16].







Таблица 1. Значительных успехов в иммунотерапии злокачественной меланомы кожи

ГОД
РАЗВИТИЕ
1970 Мортон и его коллеги показали регресс меланомы, опухолей после введения Кальметта Герен [10].
1987 Розенберг и его коллеги культурный цитотоксических Т-клеток меланомы, опухолей, ИЛ-2, а затем Infused их обратно пациентов с меланомой; регресс наблюдался в девяти из 15 субъектов [17].
1988 Dariavach др. клонировать человека цитотоксических Т-лимфоцитов антигена (CTLA) -4 ген [16].
1995 год Количество вакцин против меланомы, были исследованы Бун и др. (пептид вакцинация) [18]Мортон и др. (Всего вакцины клетка) [19] Шулер и др. (вакцины дендритные клетки) [20].
2002 Опубликованы первые клинические испытания с использованием моноклональных антител, чтобы побудить CTLA-4 блокады у больных со злокачественной меланомой [16].











Список литературы

1. Waldmann TA. Иммунотерапия: прошлое, настоящее и будущее. Nat Med 2003; 9 (3) :269-77.

2. Портер Р. наибольшую пользу человечеству: медицинская история человечества. London: Fontana Press, 1999.

3. Bonanni P. демографические последствия вакцинации: обзор. Вакцина 1999, 17 Suppl 3: S120-5.

4. Армстронг AC, Eaton D, Юинг JC. Науки, медицины, и в будущем: Сотовый иммунотерапии рака. BMJ 2001; 323 (7324) :1289-93.

5. Wiemann B, токсины Starnes CO. Coley's, фактор некроза опухолей и рака исследования: историческая перспектива. Там Pharmacol 1994; 64 (3) :529-64.

6. Бернет М. Рак; биологический подход. I. процессов управления. Br J Med 1957; 1 (5022) :779-86.

7. Бернет М. Рак: биологический подход. III. Вирусы связанных с опухолевыми условий. IV. Практические приложения. Br J Med 1957; 1 (5023) :841-7.

8. Гордон Дж, МакЛейн LD. Лимфоцит-стимулирующий фактор производства в VITRO. Природа 1965; 208 (5012) :795-6.

9. Ким CJ, Dessureault S, D Габрилович и др.. Иммунотерапии при меланоме. Борьба с раком 2002; 9 (1) :22-30.

10. Мортон DL, Eilber FR, Иосиф WL, и др.. Иммунологические факторы в человеческой саркомы и меланома: рациональную основу для иммунотерапии. Ann Surg 1970; 172 (4) :740-9.

11. Финно OJ. Рак иммунологии. N Engl J Med 2008; 358 (25) :2704-15.

12. Yee C, JA Томпсон, Берд D, и др.. Приемным лечения Т-клеточной помощью антиген-специфичных CD8 + Т-лимфоцитов клонов для лечения больных с метастазами меланомы: IN VIVO сохранению, миграции и противоопухолевый эффект передается Т-клетки. Proc Natl Acad Sci U S 2002; 99 (25) :16168-73.

13. Hunder Н.Н., Валлен H, J Цао и др.. Лечение метастатической меланомы с аутологичной CD4 + Т-клеток против NY-ESO-1. N Engl J Med 2008; 358 (25) :2698-703.

14. Emens Лос-Анджелеса. Противораковых вакцин: на пороге успеха. Эксперт Opin Emerg наркотикам 2008; 13 (2) :295-308.

15. Dariavach P, Маттеи М.Г., Гольштейн P и др.. Ig человека Надсемейство CTLA-4 гена: хромосомные локализация и идентичность последовательности белка между мышиных и человеческих CTLA-4 цитоплазматических доменов. Eur J Immunol 1988; 18 (12) :1901-5.

16. Фонг L, Малый EJ. Анти-цитотоксических Т-лимфоцитов антиген-антитело 4: первый в новом классе иммуномодулирующих антитела для лечения рака. J Clin Oncol 2008; 26 (32) :5275-83.

17. С. А. Розенберг, Packard Б.С., Aebersold PM и др. /. Использование опухоли проникновения лимфоцитов и интерлейкина-2 в иммунотерапии больных с метастазами меланомы. Предварительный доклад. N Engl J Med 1988; 319 (25) :1676-80.

18. Маршан М, Weynants P, E Ранкин, и др.. Ответы регрессии опухоли у больных меланомой относиться с пептид, кодируемый геном MAGE-3. Int J Cancer 1995, 63 (6) :883-5.

19. Хун Д.С., Yuzuki D, Хаясида М, и др.. Больных меланомой, иммунизированных вакциной клеток меланомы побудить антител к рекомбинантным MAGE-1 антигена. J Immunol 1995; 154 (2) :730-7.

20. Турнер B, Haendle я Родер С, и др.. Вакцинация мага-3A1 пептид-импульсной пожилые, моноциты-дендритных клеток расширяет цитотоксических Т-клеток и вызывает некоторый регресс метастазов в странах с развитой меланомой IV стадии. J Exp Med 1999; 190 (11) :1669-78.